அல்சைமர் நோயில் டிமென்ஷியா - என்ன நடக்கிறது?

அல்சைமர் நோயில் மேக்ரோஸ்கோபிக் மாற்றங்களில் பரவலான மூளைச் சிதைவு, சுருள்களின் அளவு குறைதல் மற்றும் சல்சி விரிவடைதல் ஆகியவை அடங்கும். அல்சைமர் நோயால் பாதிக்கப்பட்ட நோயாளிகளின் நோய்க்குறியியல் பரிசோதனையில் முதுமைத் தகடுகள், நியூரோஃபைப்ரிலரி சிக்கல்கள் மற்றும் நியூரான்களின் எண்ணிக்கையில் குறைவு ஆகியவை கண்டறியப்படுகின்றன. சாதாரண மூளை வயதாவதிலும் இதே போன்ற மாற்றங்கள் சாத்தியமாகும், ஆனால் அல்சைமர் நோய் அவற்றின் அளவு வெளிப்பாடு மற்றும் உள்ளூர்மயமாக்கலால் வகைப்படுத்தப்படுகிறது, அவை கண்டறியும் முக்கியத்துவத்தைக் கொண்டுள்ளன.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

கோலினெர்ஜிக் அமைப்புகள்

அல்சைமர் நோயில், மூளையில் உள்ள கோலினெர்ஜிக் அமைப்புகளின் செயல்பாடு பாதிக்கப்படுகிறது. அசிடைல்கொலின் டிரான்ஸ்ஃபெரேஸின் (அசிடைல்கொலின் தொகுப்புக்கு காரணமான ஒரு நொதி) பிரேத பரிசோதனை செயல்பாட்டிற்கும், இறப்பதற்கு சற்று முன்பு சிறப்பு அளவுகோல்களைப் பயன்படுத்தி தீர்மானிக்கப்படும் டிமென்ஷியாவின் தீவிரத்திற்கும் இடையே எதிர்மறையான தொடர்பு கண்டறியப்பட்டுள்ளது. அல்சைமர் நோயில் கோலினெர்ஜிக் நியூரான்களின் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட மரணம் குறிப்பிடப்பட்டுள்ளது. நினைவக சோதனைகளின் செயல்திறனில் ஆன்டிகோலினெர்ஜிக் மருந்துகளின் எதிர்மறையான விளைவு ஆய்வக விலங்குகள் மற்றும் மனிதர்கள் இருவரிடமும் கண்டறியப்பட்டுள்ளது. அதே நேரத்தில், கோலினெர்ஜிக் செயல்பாட்டை மேம்படுத்தும் மருந்துகளின் நிர்வாகம் ஆய்வக விலங்குகள் மற்றும் மூளையில் கட்டமைப்பு மாற்றங்கள் அல்லது ஆன்டிகோலினெர்ஜிக் மருந்துகளுக்கு ஆளான மனிதர்களில் மேம்பட்ட சோதனை செயல்திறனுக்கு வழிவகுத்தது. அல்சைமர் நோயின் நோய்க்கிருமி உருவாக்கத்தில் பலவீனமான கோலினெர்ஜிக் அமைப்பு செயல்பாட்டின் பங்கு, அசிடைல்கொலினின் வளர்சிதை மாற்றச் சிதைவை உறுதி செய்யும் ஒரு நொதியான கோலினெஸ்டரேஸ் தடுப்பான்களின் மருத்துவ பரிசோதனைகளின் நேர்மறையான முடிவுகளாலும் உறுதிப்படுத்தப்படுகிறது.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

அட்ரினெர்ஜிக் அமைப்புகள்

அல்சைமர் நோயில் ஏற்படும் நரம்பியல் வேதியியல் மாற்றங்கள் சிக்கலானவை. கோலினெர்ஜிக் செயல்பாட்டில் ஏற்படும் மாற்றங்கள் பிற நரம்பியக்கடத்தி அமைப்புகளின் செயலிழப்பால் அதிகரிக்கப்படலாம். ப்ரிசைனாப்டிக் ஆல்பா2-அட்ரினெர்ஜிக் ஏற்பிகளின் அகோனிஸ்டாக இருக்கும் குளோனிடைன், முன் புறணியின் செயல்பாட்டை சீர்குலைக்கும். ஆல்பா2-அட்ரினெர்ஜிக் ஏற்பி எதிரிகள் (எ.கா., ஐடாசோக்சன்) ப்ரிசைனாப்டிக் ஏற்பிகளைத் தடுப்பதன் மூலம் நோர்பைன்ப்ரைனின் வெளியீட்டை அதிகரிக்கின்றன. கோலினெஸ்டரேஸ் தடுப்பான்கள் கற்றல் திறனை மேம்படுத்துவதாகவும், ப்ரிசைனாப்டிக் ஆல்பா2-அட்ரினெர்ஜிக் ஏற்பிகளைத் தடுப்பது இந்த விளைவை வலுப்படுத்துவதாகவும் விலங்கு ஆய்வுகள் காட்டுகின்றன. இதனால், ஆல்பா2-அட்ரினெர்ஜிக் ஏற்பி எதிரிகளுடன் இணைந்து அசிடைல்கொலினெஸ்டரேஸ் தடுப்பான்களின் துணை அளவு நிர்வகிக்கப்பட்ட ஆய்வக விலங்குகளில் கற்றல் திறனில் அதிகரிப்பு காணப்பட்டது. இந்த மருந்துகளின் கலவையின் மருத்துவ பரிசோதனைகள் தற்போது நடந்து வருகின்றன.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

நரம்பியல் மரணத்தின் வழிமுறைகள்

உற்சாகமூட்டும் அமினோ அமிலங்கள்

அல்சைமர் நோயின் நோய்க்கிருமி உருவாக்கத்தில் உற்சாக அமினோ அமிலங்கள் (EAAs) முக்கிய பங்கு வகிக்கக்கூடும். மூளையின் குளுட்டமாட்டெர்ஜிக் அமைப்புகளின் அதிகரித்த செயல்பாட்டின் விளைவாக அப்போப்டோசிஸ் (திட்டமிடப்பட்ட செல் இறப்பு) ஏற்படலாம் என்பது நிறுவப்பட்டுள்ளது. ஹிப்போகாம்பஸ், கார்டிகோ-கார்டிகல் மற்றும் கார்டிகோ-ஸ்ட்ரைட்டல் ப்ரொஜெக்ஷன்களில் குளுட்டமேட் மற்றும் அஸ்பார்டேட்டின் அதிக செறிவுகள் கண்டறியப்படுகின்றன. குளுட்டமேட் ஏற்பிகளை செயல்படுத்துவது நீண்டகால ஆற்றலுக்கு வழிவகுக்கிறது, இது நினைவக தடயங்கள் உருவாவதற்கு அடிப்படையாக இருக்கலாம். இந்த ஏற்பிகளின் ஹைப்பர்ஸ்டிமுலேஷன் ஒரு நியூரோடாக்ஸிக் விளைவை ஏற்படுத்தக்கூடும். மூன்று வகையான அயனோட்ரோபிக் EAA ஏற்பிகள் அடையாளம் காணப்பட்டுள்ளன: NMDA, AMPA மற்றும் ஐசினேட். நினைவகம் மற்றும் கற்றல் செயல்முறைகளில் முக்கிய பங்கு வகிக்கும் NMDA ஏற்பிகளை குளுட்டமேட் மற்றும் அஸ்பார்டேட் மூலம் தூண்டலாம், அதே நேரத்தில் NMDA தானே குளுட்டமிக் அமிலத்தின் வேதியியல் அனலாக் ஆகும். NMDA ஏற்பியின் குளுட்டமேட் தூண்டுதலின் விளைவு பாலிஅமைன் மற்றும் கிளைசினுடன் தொடர்பு கொள்ளும் ஏற்பி தளங்களால் அலோஸ்டெரிகலாக மாற்றியமைக்கப்படுகிறது. NMDA ஏற்பியுடன் தொடர்புடைய கால்சியம் சேனல் மெக்னீசியம் அயனிகளால் மின்னழுத்தம் சார்ந்த முறையில் தடுக்கப்படுகிறது. ஏற்பி செயல்படுத்தலுக்குப் பிறகு மட்டுமே செயல்படும் NMDA ஏற்பி எதிரிகள், அயனி சேனலுக்குள் ஒரு பிணைப்பு தளத்தையும் கொண்டுள்ளனர். NMDA மற்றும் AMPA ஏற்பி எதிரிகள் இரண்டின் நரம்பியல் பாதுகாப்பு பண்புகள் ஆய்வக விலங்குகளில் நிரூபிக்கப்பட்டுள்ளன.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

ஆக்ஸிஜனேற்ற அழுத்தம்

அல்சைமர் நோய் மற்றும் பிற நியூரோடிஜெனரேட்டிவ் நோய்களில் நியூரான் சேதத்திற்கு, குறைந்தபட்சம் ஓரளவுக்கு, ஃப்ரீ ரேடிக்கல்களின் உருவாக்கத்துடன் கூடிய ஆக்சிஜனேற்றம் காரணமாக இருக்கலாம். அல்சைமர் நோயில் பி-அமிலாய்டின் நச்சு விளைவு ஃப்ரீ ரேடிக்கல்களால் மத்தியஸ்தம் செய்யப்படுவதாகக் கூறப்படுகிறது. நியூரான்களுக்கு ஆக்ஸிஜனேற்ற சேதத்தைத் தடுக்கும் ஃப்ரீ ரேடிக்கல் ஸ்கேவன்ஜர்கள் மற்றும் பிற மருந்துகள் (எ.கா., நியூரோடிஜெனரேட்டிவ் செயல்பாட்டில் ஈடுபடும் காரணிகளின் படியெடுத்தலைத் தடுக்கும் நோயெதிர்ப்புத் தடுப்பு மருந்துகள்) எதிர்காலத்தில் அல்சைமர் நோய்க்கு சிகிச்சையளிப்பதில் பங்கு வகிக்கக்கூடும்.

கால்சியம்

கால்சியம் என்பது நரம்பு மண்டல செயல்பாட்டில் முக்கிய பங்கு வகிக்கும் ஒரு வேதியியல் தூதுவர். மேலும், கால்சியம் ஹோமியோஸ்டாசிஸின் சீர்குலைவால் நரம்பு மண்டல சேதம் ஏற்படலாம். ஆய்வக விலங்குகள் மற்றும் மனிதர்கள் இருவரிடமும் நடத்தப்பட்ட ஆய்வுகளில், நிமோடிபைன் (ஆனால் பிற கால்சியம் சேனல் தடுப்பான்கள் அல்ல) நினைவாற்றல் மற்றும் கற்றலை மேம்படுத்துவதாகக் காட்டப்பட்டுள்ளது.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

வீக்கம்

அல்சைமர் நோயின் நோய்க்கிருமி உருவாக்கத்தில் அழற்சி வழிமுறைகளின் ஈடுபாடு, தொற்றுநோயியல் தரவு, நியூரோடிஜெனரேஷன் பகுதிகளில் அழற்சி காரணிகளைக் கண்டறிதல், அத்துடன் இன் விட்ரோ மற்றும் ஆய்வக விலங்குகளில் பெறப்பட்ட தரவு ஆகியவற்றால் நிரூபிக்கப்பட்டுள்ளது. இதனால், நீண்ட காலமாக ஸ்டெராய்டல் அல்லாத அழற்சி எதிர்ப்பு மருந்துகளை (NSAIDகள்) எடுத்துக் கொள்ளும் நோயாளிகளிலும், முடக்கு வாதத்திற்கு சிகிச்சையளிக்கப்பட்டவர்களிலும் அல்சைமர் நோய் குறைவாகவே காணப்படுகிறது என்பது நிறுவப்பட்டுள்ளது. பால்டிமோர் (அமெரிக்கா) இல் நடத்தப்பட்ட ஒரு வருங்கால ஆய்வில், வயதுக்கு ஏற்ற கட்டுப்பாட்டுக் குழுவுடன் ஒப்பிடும்போது 2 ஆண்டுகளுக்கும் மேலாக NSAIDகளை எடுத்துக் கொள்ளும் நபர்களுக்கு அல்சைமர் நோய் வருவதற்கான ஆபத்து குறைவாக இருப்பதாகவும், அவர்கள் NSAIDகளை நீண்ட நேரம் எடுத்துக் கொண்டால், நோயின் ஆபத்து குறைவாக இருப்பதாகவும் தெரியவந்துள்ளது. கூடுதலாக, அல்சைமர் நோயின் அபாயத்தில் உள்ள முரண்பாடான இரட்டையர் ஜோடிகளில், NSAIDகளின் பயன்பாடு நோயை உருவாக்கும் அபாயத்தைக் குறைத்து அதன் வெளிப்பாட்டின் தருணத்தை தாமதப்படுத்தியது.

அல்சைமர் நோயில் நியூரோடிஜெனரேஷன் பகுதிகளில் ஏற்படும் அழற்சி செயல்முறையின் குறிப்பான்களில், இன்டர்லூகின்ஸ் IL-1 மற்றும் IL-6, செயல்படுத்தப்பட்ட மைக்ரோக்லியா, Clq (நிரப்பு அடுக்கின் ஆரம்பகால கூறு) மற்றும் கடுமையான கட்ட எதிர்வினைகள் கண்டறியப்படுகின்றன. இன் விட்ரோ திசு வளர்ப்பு மற்றும் ஆய்வக விலங்குகள் மீதான ஆய்வுகள், AD இன் நோய்க்கிருமி உருவாக்கத்தில் அழற்சி காரணிகள் பங்கேற்கலாம் என்ற கருத்தை உறுதிப்படுத்துகின்றன. எடுத்துக்காட்டாக, ஒரு டிரான்ஸ்ஜெனிக் எலி மாதிரியில், IL-6 இன் அதிகரித்த உற்பத்தி நியூரோடிஜெனரேஷனின் வளர்ச்சியுடன் தொடர்புடையது என்றும், β-அமிலாய்டின் நச்சுத்தன்மை Clq ஆல் மேம்படுத்தப்படுகிறது என்றும் காட்டப்பட்டது, இது அதனுடன் தொடர்பு கொண்டு அதன் திரட்டலை ஊக்குவிக்கிறது. பல்வேறு செல் கலாச்சாரங்களில், IL-2 அமிலாய்டு முன்னோடி புரதத்தின் உற்பத்தியை அதிகரிக்கிறது மற்றும் β-அமிலாய்டு 1-42 இன் நச்சு விளைவை மேம்படுத்துகிறது.

அமிலாய்டு புரத வளர்சிதை மாற்றம்

செல்கோ முன்மொழியப்பட்ட அமிலாய்டு அடுக்கைக் கருதுகோளின்படி, அல்சைமர் நோயின் நோய்க்கிருமி உருவாக்கத்தில் அமிலாய்டு உருவாக்கம் தொடக்க நிலையாகும். அமிலாய்டு கொண்ட நியூரிடிக் பிளேக்குகள் அல்சைமர் நோயில் நினைவக செயல்முறைகளில் ஈடுபடும் மூளையின் பகுதிகளில் உள்ளன, மேலும் இந்த பிளேக்குகளின் அடர்த்தி அறிவாற்றல் குறைபாட்டின் தீவிரத்திற்கு விகிதாசாரமாகும். மேலும், அல்சைமர் நோயின் அடிப்படையிலான மரபணு மாற்றங்கள் அமிலாய்டின் அதிகரித்த உற்பத்தி மற்றும் படிவுடன் தொடர்புடையவை. கூடுதலாக, 50 வயதிற்குள் அல்சைமர் நோயை உருவாக்கும் டவுன் நோய்க்குறி உள்ள நோயாளிகளுக்கு, அல்சைமர் நோயின் சிறப்பியல்புகளான பிற நோய்க்குறியியல் மாற்றங்கள் உருவாகுவதற்கு நீண்ட காலத்திற்கு முன்பே, சிறு வயதிலேயே மூளையில் அமிலாய்டு படிவுகள் ஏற்படுகின்றன. இன் விட்ரோவில், பீட்டா-அமிலாய்டு நியூரான்களை சேதப்படுத்துகிறது, மைக்ரோக்லியா மற்றும் அழற்சி செயல்முறைகளை செயல்படுத்துகிறது மற்றும் β-அமிலாய்டு உருவாக்கத்தைத் தடுக்கிறது, நச்சு விளைவைத் தடுக்கிறது. அமிலாய்டு முன்னோடி புரதத்திற்கு ஒரு பிறழ்ந்த மனித மரபணு கொடுக்கப்பட்ட டிரான்ஸ்ஜெனிக் எலிகள் அல்சைமர் நோயின் பல நோயியல் அம்சங்களை உருவாக்குகின்றன. மருந்தியல் கண்ணோட்டத்தில், அமிலாய்டு அடுக்கின் ஆரம்ப படி அல்சைமர் நோயில் சிகிச்சை தலையீட்டிற்கான சாத்தியமான இலக்காகும்.

டௌ புரத வளர்சிதை மாற்றம்

நியூரோஃபைப்ரிலரி சிக்கல்கள் அல்சைமர் நோயின் மற்றொரு சிறப்பியல்பு ஹிஸ்டோபோதாலஜிக்கல் குறிப்பானாகும், ஆனால் அவை பல பிற நியூரோடிஜெனரேட்டிவ் நோய்களிலும் காணப்படுகின்றன. சிக்கல்கள் டௌ புரதத்தின் நோயியல் திரட்டலின் விளைவாக உருவாகும் ஜோடி இழைகளைக் கொண்டுள்ளன. அவை முக்கியமாக ஆக்சான்களில் காணப்படுகின்றன. டௌ புரதத்தின் நோயியல் பாஸ்போரிலேஷன் நுண்குழாய் அமைப்பின் நிலைத்தன்மையை சீர்குலைத்து, சிக்கல்கள் உருவாவதில் பங்கேற்கலாம். பாஸ்போரிலேட்டட் டௌ புரதம் ஹிப்போகாம்பஸ், பாரிட்டல் மற்றும் ஃப்ரண்டல் கோர்டெக்ஸில், அதாவது அல்சைமர் நோயால் பாதிக்கப்பட்ட பகுதிகளில் கண்டறியப்படுகிறது. டௌ புரதத்தின் வளர்சிதை மாற்றத்தை பாதிக்கும் மருந்துகள் நியூரான்களை சிக்கல்கள் உருவாவதோடு தொடர்புடைய அழிவிலிருந்து பாதுகாக்கும்.

மரபியல் மற்றும் மூலக்கூறு உயிரியல்

அல்சைமர் நோயின் சில நிகழ்வுகள், பிரெசெனிலின்-1, பிரெசெனிலின்-2 மற்றும் அமிலாய்டு முன்னோடி புரதத்தை குறியாக்கம் செய்யும் மரபணுக்களில் ஏற்படும் பிறழ்வுகளுடன் தொடர்புடையவை. APOE-e4 போன்ற பிற மரபணு வகைகள், அல்சைமர் நோயை உருவாக்கும் அபாயத்தை அதிகரிப்பதோடு தொடர்புடையவை. குரோமோசோம் 19 இல் அமைந்துள்ள அபோலிபோபுரோட்டீன் E (APOE) மரபணுவின் மூன்று அல்லீல்கள் உள்ளன: APOE-e2, APOE-e3, மற்றும் APOE-e4. முதியோர் இல்லங்களில் வைக்கப்பட்டுள்ள வயதானவர்களில் APOE-e4 அல்லீல் அதிகரித்த அதிர்வெண்ணுடன் காணப்படுகிறது. சில ஆய்வுகளில், தாமதமாகத் தொடங்கும் அல்சைமர் நோயால் பாதிக்கப்பட்ட நோயாளிகளிடையே APOE-e4 அல்லீலின் இருப்பு, நோய் உருவாகும் அபாயம், முன்கூட்டிய இறப்பு மற்றும் நோயின் மிகவும் கடுமையான போக்கோடு தொடர்புடையது, ஆனால் இந்தத் தரவுகள் மற்ற ஆராய்ச்சியாளர்களால் உறுதிப்படுத்தப்படவில்லை.