"இயற்கையைப் போலவே" நோயெதிர்ப்பு மண்டலத்தைப் பயிற்றுவிக்கும் மலேரியா தடுப்பூசி

R21/Matrix-M தடுப்பூசிக்கான ஆன்டிபாடி பதிலை விஞ்ஞானிகள் ஒரு நுண்ணோக்கியின் கீழ் பிரித்தெடுத்துள்ளனர் (அதாவது) - குழந்தைகளில் மலேரியாவைத் தடுப்பதற்கு WHO பரிந்துரைக்கும் அதே. இது இயற்கையான தொற்றுக்குப் பிறகு கிட்டத்தட்ட அதே ஆன்டிபாடிகளை ஏற்படுத்துகிறது என்பது தெரியவந்தது, மேலும் இந்த ஆன்டிபாடிகள் ஒட்டுண்ணியின் முக்கிய புரதத்தின் ( சர்க்கம்ஸ்போரோசோயிட் புரதம், CSP ) முக்கிய பகுதிகளை இலக்காகக் கொண்டுள்ளன மற்றும் ஸ்போரோசோயிட்கள் செல்களுக்குள் ஊடுருவுவதைத் தடுக்கின்றன. பகுப்பாய்வு ஆன்டிபாடி தொகுப்பின் "அடையாளம் காணக்கூடிய கையொப்பத்தை" காட்டியது: IGHV3-30/3-33 மரபணுக்களுக்கு ஆதரவான வலுவான சார்பு, குறைந்தபட்ச பிறழ்வுகள் (அதாவது விரைவான பதில்), மேலும் - ஒரு நல்ல போனஸ் - தடுப்பூசியிலேயே இல்லாத கூடுதல் பாதுகாப்பு எபிடோப்பின் குறுக்கு அங்கீகாரம். இது நோய்த்தொற்றின் ஆரம்ப கட்டத்தில் R21 இன் உயர் செயல்திறனை விளக்க உதவுகிறது. இந்த ஆய்வு ஜர்னல் ஆஃப் எக்ஸ்பரிமென்டல் மெடிசினில் வெளியிடப்பட்டது.

ஆய்வின் பின்னணி

• நமக்கு இன்னொரு "மலேரியா" அறிவியல் ஏன் தேவை? மலேரியா இன்னும் ஆண்டுதோறும் லட்சக்கணக்கான மக்களைக் கொல்கிறது, பெரும்பாலும் ஆப்பிரிக்காவில் குழந்தைகள். 2023 முதல், WHO குழந்தைகளுக்கு இரண்டு தடுப்பூசிகளை பரிந்துரைத்துள்ளது: RTS, S/AS01 மற்றும் R21/Matrix-M. ஆனால் தடுப்பூசிகளை இன்னும் நம்பகமானதாகவும் நீண்ட காலம் நீடிக்கும் வகையிலும் மாற்ற, "எத்தனை ஆன்டிபாடிகள்" என்பதை மட்டுமல்லாமல், உடல் எந்த வகையான ஆன்டிபாடிகளை உருவாக்குகிறது மற்றும் அவை ஒட்டுண்ணிக்கு எதிராக எவ்வாறு செயல்படுகின்றன என்பதையும் அறிந்து கொள்வது அவசியம்.
• RTS,S மற்றும் R21 எதற்காக நோக்கப்படுகின்றன. இரண்டும் ஒட்டுண்ணியின் "தொடக்க" கட்டத்தில் ஒரே இலக்கை - ஸ்போரோசோயிட்டுகளின் மேற்பரப்பில் உள்ள CSP புரதத்தை - தாக்குகின்றன. ஒட்டுண்ணி கல்லீரல் செல்களுக்குள் நுழைந்து வளர்ச்சியடைவதற்கு முன்பு அதை இடைமறிப்பதே இதன் குறிக்கோள். R21 RTS,S இன் "புதுப்பிக்கப்பட்ட பதிப்பாக" வடிவமைக்கப்பட்டுள்ளது: அதன் துகள் CSP ஆன்டிஜெனை அதிகமாகவும், வேறு ஒரு துணைப்பொருளை (Matrix-M) கொண்டுள்ளது.
• CSP "மீண்டும் மீண்டும் நிகழ்தல்" மற்றும் "நறுக்கும்" பகுதியைக் கொண்டுள்ளது. ஆன்டிபாடிகளுக்கான முக்கிய "ஒட்டும்" நிலை மீண்டும் நிகழும் NANP வரிசை ஆகும். வெவ்வேறு CSP பகுதிகளின் சந்திப்பில் ஒரு சந்திப்பு எபிடோப்பும் உள்ளது, இது கடுமையாகத் தாக்கப்படலாம் - அறியப்பட்ட மோனோக்ளோனல் ஆன்டிபாடிகள் (எடுத்துக்காட்டாக, CIS43) அதை அடையாளம் கண்டு, வித்திகளை சக்திவாய்ந்த முறையில் நடுநிலையாக்குகின்றன.
• என்ன தெளிவாகத் தெரியவில்லை. R21 க்குப் பிறகு IgG டைட்டர்கள் அதிகரித்தன, மேலும் சோதனைகளில் பாதுகாப்பு அதிகமாக இருந்தது என்பதை நாங்கள் அறிவோம். ஆனால் அந்த டைட்டருக்குப் பின்னால் உள்ள ஆன்டிபாடி "உருவப்படம்" என்ன? இது இயற்கையான தொற்றுக்குப் பிறகு எதிர்வினைக்கு ஒத்ததாக இருந்ததா? எந்த ஆன்டிபாடி மரபணுக்கள் பரவலாக இருந்தன (எடுத்துக்காட்டாக, IGHV3-30/3-33 குடும்பம், CSP எதிர்ப்பு ஆன்டிபாடிகளில் பொதுவானது)? மேலும் இந்த ஆன்டிபாடிகள் தடுப்பூசியிலேயே இல்லாத ஒரு சந்திப்பு எபிடோப்பைக் கடக்க முடியுமா? இவை பாதுகாப்பின் நீண்ட ஆயுளையும் அகலத்தையும் தீர்மானிக்கும் நுணுக்கமான கேள்விகள்.
• இத்தகைய "சீரோலாஜிக்கல் மோதல்கள்" இப்போது ஏன் முக்கியம்? தடுப்பூசிகள் ஏற்கனவே பெரிய அளவிலான திட்டங்களில் (UNICEF கொள்முதல், ஆப்பிரிக்க நாடுகளுக்கு விநியோகம்) சேர்க்கப்பட்டுள்ளன. அடுத்த படி வடிவமைப்பு 2.0: டைட்டரில் மட்டுமல்ல, குறிப்பிட்ட பாதுகாப்பு வகை ஆன்டிபாடிகள் மற்றும் அவற்றின் இலக்குகளிலும் கவனம் செலுத்துதல். இதற்கு குளோனல் கலவை, கட்டமைப்பு மற்றும் செயல்பாடு, சில நேரங்களில் கட்டுப்படுத்தப்பட்ட மலேரியா வெளிப்பாடு (CHMI) நிலைமைகளின் கீழ் கூட வகைப்படுத்தப்பட்ட ஆய்வுகள் தேவை. இது R21 ஐ சரியாக பயனுள்ளதாக்குவது மற்றும் எதிர்கால வேட்பாளர்களை எவ்வாறு மேம்படுத்துவது என்பதைப் புரிந்துகொள்ள உதவுகிறது.
• இந்த வேலைக்கான இறுதி உந்துதல். R21/Matrix-M "ஸ்க்ரூ பை ஸ்க்ரூ"-க்கு ஆன்டிபாடி பதிலை பகுப்பாய்வு செய்ய: எந்த B-செல் கோடுகள் சேர்க்கப்பட்டுள்ளன, அவற்றின் ஆன்டிபாடிகள் எவ்வளவு "முதிர்ச்சியடைகின்றன", எந்த எபிடோப்களை அவை உண்மையில் உள்ளடக்குகின்றன - மேலும் இதை இயற்கையான தொற்றுநோயின் போது என்ன நடக்கிறது என்பதோடு ஒப்பிடுக. அத்தகைய "வரைபடம்" தற்போதைய திட்டங்களை நன்றாகச் சரிசெய்வதற்கும் அடுத்த தலைமுறை மலேரியா தடுப்பூசிகளை உருவாக்குவதற்கும் ஒரு சாலை வரைபடமாகும்.

சுருக்கமாக: தடுப்பூசிகள் ஏற்கனவே உள்ளன மற்றும் வேலை செய்கின்றன, ஆனால் அவற்றை இன்னும் புத்திசாலித்தனமாக்க, ஒட்டுண்ணியை நுழைவாயிலிலேயே நிறுத்தும் அந்த ஆன்டிபாடிகளின் சரியான முகங்களை நாம் அறிந்து கொள்ள வேண்டும். புதிய ஆய்வு மூடும் இடைவெளி இதுதான்.

அவர்கள் சரியாக என்ன செய்தார்கள்?

• அவர்கள் மலேரியா பாதிப்பு இல்லாத 10 பெரியவர்களை அழைத்துச் சென்று, அவர்களுக்கு R21/Matrix-M தடுப்பூசி போட்டு, மேம்பட்ட நுட்பங்களைப் பயன்படுத்தி (BCR வரிசைமுறை மற்றும் ஆன்டிபாடி மாஸ் ஸ்பெக்ட்ரோமெட்ரி, Ig-seq) தடுப்பூசியின் முக்கிய இலக்கான CSP இல் உள்ள NANP ரிபீட் பகுதிக்கு முழு IgG "காக்டெய்ல்" என்று பெயரிட்டனர். பின்னர் அவர்கள் பதிலின் நீடித்த தன்மையை சோதிக்க பங்கேற்பாளர்களை கட்டுப்படுத்தப்பட்ட மலேரியா சவாலுக்கு (CHMI) உட்படுத்தினர்.
• தடுப்பூசிக்குப் பிறகு செரோலாஜிக்கல் "திறமை"யை இயற்கையான தொற்றுக்குப் பிறகு அறியப்பட்ட சுயவிவரங்களுடன் ஒப்பிட்டுப் பார்த்தோம் - அவை எவ்வளவு ஒத்தவை? மேலும் செயற்கை நுண்ணுயிரிகளிலும் விலங்குகளிலும் சோதிக்க தனிமைப்படுத்தப்பட்ட மோனோக்ளோனல் ஆன்டிபாடிகள் (ஆதிக்கம் செலுத்தும் IGHV3-30/3-33 வரிகளிலிருந்து).

முக்கிய கண்டுபிடிப்புகள்

• கிட்டத்தட்ட "இயற்கையில் இருப்பது போல". இந்த தடுப்பூசி உண்மையான மலேரியாவுக்குப் பிறகு ஏற்படும் எதிர்வினையிலிருந்து முக்கிய அம்சங்களில் வேறுபடுத்த முடியாத ஆன்டிபாடிகளின் தொகுப்பைத் தூண்டுகிறது. ஒரு நல்ல தடுப்பூசியிலிருந்து நாம் விரும்புவது இதுதான்: நோய் ஆபத்து இல்லாத சரியான இலக்குகள்.
• திறனாய்வின் "கையொப்பம்". ஆன்டிபாடி பதில் துருவப்படுத்தப்பட்டுள்ளது: IGHV3-30/3-33 கோடுகள் ஆதிக்கம் செலுத்துகின்றன, மேலும் சோமாடிக் பிறழ்வுகள் மூலம் "முதிர்ச்சியடையும்" அளவு மிகக் குறைவு. வேறு வார்த்தைகளில் கூறுவதானால், உடல் நீண்ட நேர்த்தியான சரிசெய்தல் இல்லாமல் "சரியான" ஆன்டிபாடிகளை விரைவாக உருவாக்குகிறது - ஒட்டுண்ணியின் ஆரம்பகால இடைமறிப்புக்கு பயனுள்ளதாக இருக்கும். மேலும், CHMI க்குப் பிறகு, கலவை அரிதாகவே மாறிவிட்டது, இது இந்த பதிலின் பொருத்தத்தை "உள்ளபடியே" குறிக்கிறது.
• சந்திப்பு ஆச்சரியம்: R21 NANP மீண்டும் மீண்டும் குறிவைத்தாலும், உற்பத்தி செய்யப்படும் சில ஆன்டிபாடிகள், தடுப்பூசி வடிவமைப்பில் இல்லாத மற்றொரு பாதுகாப்புப் பகுதியான CSP இன் சந்திப்பு எபிடோப்பை குறுக்கு அடையாளம் காண்கின்றன. இது புதிய ஆன்டிஜென்களைச் சேர்க்காமல் "தாக்க மண்டலத்தை" விரிவுபடுத்துகிறது.
• அவை காகிதத்தில் மட்டுமல்ல. அவை திறனாய்விலிருந்து வழக்கமான பிரதிநிதிகளை (mAb) "தோண்டி" எடுத்து, அவை விட்ரோவில் ஸ்போரோசோயிட் படையெடுப்பைத் தடுக்கின்றன மற்றும் விவோவில் ஒட்டுண்ணித்தன்மையைத் தடுக்கின்றன என்பதைக் காட்டின. அதாவது, இவை வெறும் அழகான நிறமாலை மற்றும் வரைபடங்கள் அல்ல - ஒரு செயல்பாடு உள்ளது.

இது ஏன் முக்கியமானது?

• செயல்திறனுக்கான இயக்கவியல் விளக்கம். R21/Matrix-M என்பது WHO பரிந்துரைக்கும் இரண்டு மலேரியா தடுப்பூசிகளில் ஒன்றாகும்; இது ஆரம்ப கட்டத்திலேயே (ஒட்டுண்ணி ஒரு கொசு கடி வழியாக நுழைந்தவுடன்) ஏன் நன்கு பாதுகாக்கிறது என்பது இப்போது தெளிவாகியுள்ளது: ஆன்டிபாடிகள் CSP இன் பாதிக்கப்படக்கூடிய இடங்களைத் துல்லியமாகவும் பெருமளவிலும் தாக்குகின்றன.
• அடுத்த தலைமுறை தடுப்பூசிகளுக்கான வழிசெலுத்தல். எந்த மரபணு கோடுகள் "செயல்பாட்டில் ஈடுபட" அதிக வாய்ப்புள்ளது, அவை எபிடோப்களை எவ்வாறு அங்கீகரிக்கின்றன, எந்த அளவிலான பிறழ்வுகள் உண்மையில் தேவை என்பதைப் பார்க்கிறோம். இந்த அறிவை நோயெதிர்ப்பு ஊக்கிகளின் வடிவமைப்பில் (ஒட்டுண்ணியின் வாழ்க்கைச் சுழற்சியின் பிற நிலைகள் உட்பட) பயன்படுத்தலாம்.
• ஒரு கருவியாக செரோலாஜிக்கல் "ஆட்சியாளர்". "கட்டமைப்பு செரோலாஜி" அணுகுமுறை - டைட்டரை அளவிடுவது மட்டுமல்லாமல், குறிப்பிட்ட குளோன்கள் மற்றும் அவற்றின் பிணைப்பு வடிவவியலை பகுப்பாய்வு செய்யும் போது - தடுப்பூசிகளை மதிப்பிடுவதற்கான புதிய தரநிலையாக மாறி வருகிறது (மற்றும் மலேரியாவிற்கு எதிராக மட்டுமல்ல).

R21/Matrix-M பற்றிய சில சூழல்கள்

• இது மேட்ரிக்ஸ்-எம் துணை மருந்தோடு மறுசீரமைப்பு செய்யப்பட்ட CSP-அடிப்படையிலான நோயெதிர்ப்பு ஊக்கியாகும்; சோதனைகள் ஆரம்ப கட்டங்களில் ≈77% செயல்திறன் விகிதத்தைப் பதிவு செய்தன, இது முதல் முறையாக WHO இலக்கு வரம்பை விட அதிகமாகும். 2023–2024 ஆம் ஆண்டில் உள்ளூர் பகுதிகளில் உள்ள குழந்தைகளில் பயன்படுத்துவதற்கான ஒரு திட்டத்தை WHO பரிந்துரைத்துள்ளது.
• இணையான ஆய்வுகள் R21 பல-நிலை பாதுகாப்பை உருவாக்குகிறது என்பதைக் காட்டுகின்றன: உயர் IgG டைட்டர்கள் (முக்கியமாக IgG1/IgG3), நிரப்பியை சரிசெய்யும் திறன் மற்றும் Tfh உதவியாளர்களின் பங்கேற்பு; அதாவது, இது "ஒரு டைட்டர் எண்" அல்ல, ஆனால் ஒரு குழு விளையாட்டு.

வரம்புகள் மற்றும் அடுத்து என்ன

• முக்கிய பகுப்பாய்வு மலேரியாவுக்கு அப்பாவியாக இருக்கும் பெரியவர்களிடம் உள்ளது; இது குழந்தைகளிலும் உண்மையான உள்ளூர் நோய்த்தொற்றின் நிலைமைகளிலும் உறுதிப்படுத்தப்பட வேண்டும் (பின்னணி வெளிப்பாடுகள் திறனை மாற்றலாம்).
• NANP மறுநிகழ்வுகள் மற்றும் "சந்திப்பு" ஆகியவற்றிற்கு இதுவரை ஒரு மிக விரிவான "படம்" பெறப்பட்டுள்ளது; CSP இன் இறுதி "பாதிப்பு வரைபடத்திற்கு" கூடுதல் கட்டமைப்பு தரவு மற்றும் பிற தடுப்பூசி தளங்களுக்கான பதில்களுடன் ஒப்பீடு தேவைப்படும்.
• ஒரு தர்க்கரீதியான அடுத்த படி, அத்தகைய "கையொப்ப திறன்களை" கள ஆய்வுகளில் உண்மையான பாதுகாப்புடன் ஒப்பிடுவதாகும்: எந்த பரம்பரைகள் மற்றும் எபிடோப்கள் குறைந்த நோய் அபாயத்துடன் தொடர்புபடுத்துகின்றன.

முடிவுரை

21/Matrix-M வடிவத்திலும் நோக்கத்திலும் சரியான ஆன்டிபாடி பதிலை ஏற்படுத்துகிறது: குளோன்கள் விரைவாக ஆட்சேர்ப்பு செய்யப்படுகின்றன, அவை இயற்கையான தொற்றுநோய்களின் போது முக்கிய CSP பகுதிகளை "பார்க்கின்றன", மேலும் ஒட்டுண்ணி தொடங்குவதைத் தடுக்கின்றன. இது ஒரு தடுப்பூசி பற்றிய நல்ல செய்தி மட்டுமல்ல; இது அடுத்த தலைமுறை மலேரியா (மற்றும் பிற) தடுப்பூசிகளை மிகவும் துல்லியமாக உருவாக்கக்கூடிய ஒரு வரைபடமாகும்.