மரபணு மாற்றப்பட்ட நோயெதிர்ப்பு செல்கள் உறுப்பு நிராகரிப்பைத் தடுக்கும் திறனைக் காட்டுகின்றன

உறுப்பு மாற்று அறுவை சிகிச்சைக்கு முன்னர் அதிக நோயெதிர்ப்பு உணர்திறன் கொண்ட நோயாளிகளை "நிராயுதபாணியாக்க"க்கூடிய ஒரு கொள்கை ஆதார செல் சிகிச்சை, ஃபிரான்டியர்ஸ் இன் இம்யூனாலஜியில் வழங்கப்பட்டது. விஞ்ஞானிகள் ஒழுங்குமுறை டி செல்களை (ட்ரெக்) ஒரு சைமெரிக் எதிர்ப்பு HLA ஆன்டிபாடி ஏற்பி (CHAR) மூலம் வடிவமைத்தனர் - அடிப்படையில், HLA-A2 புரதத்தின் "தூண்டில்", இது B செல்களுடன் தொடர்பு கொள்ளும்போது Tregs ஐ இயக்குகிறது. இன் விட்ரோவில், இந்த CHAR-ட்ரெக்ஸ், Tregs (FOXP3/HELIOS) இன் "அடையாளத்தை" பராமரித்து, இலக்கு செல்களைக் கொல்லாமல், முன் உணர்திறன் கொண்ட நோயாளிகளில் உயர்-தொடர்பு IgG உற்பத்தியை அங்கீகரித்து அடக்கியது. இது மொத்த நோயெதிர்ப்புத் தடுப்பு இல்லாமல் இலக்கு உணர்திறன் குறைப்புக்கான வாய்ப்பை வழங்குகிறது.

ஆய்வின் பின்னணி

மாற்று அறுவை சிகிச்சையில், முக்கிய "ஆர்வ மோதல்" என்பது நன்கொடையாளர் HLA ஆன்டிஜென்களுக்கு எதிரான ஆன்டிபாடிகள் ஆகும். இரத்தமாற்றம், கர்ப்பம் அல்லது முந்தைய மாற்று அறுவை சிகிச்சைகளுக்குப் பிறகு, பெறுநர் பெரும்பாலும் உணர்திறனை உருவாக்குகிறார்: விரைவாக "வெளிப்பட" தயாராக இருக்கும் HLA எதிர்ப்பு IgG மற்றும் B-செல் நினைவகம் ஏற்கனவே இரத்தத்தில் சுற்றிக் கொண்டிருக்கின்றன. இத்தகைய நோயாளிகள் குறைவான இணக்கத்தன்மை கொண்டவர்கள், ஒரு உறுப்புக்காக நீண்ட நேரம் காத்திருக்கிறார்கள், மேலும் கடுமையான மற்றும் நாள்பட்ட ஆன்டிபாடி நிராகரிப்புக்கான அதிக ஆபத்தைக் கொண்டுள்ளனர். நிலையான உணர்திறன் நீக்க நெறிமுறைகள் (பிளாஸ்மாபெரிசிஸ்/இம்யூனோஅட்சார்ப்ஷன், அதிக அளவு IVIG, ரிட்டுக்ஸிமாப், புரோட்டீசோம் தடுப்பான்கள், இம்லிஃபிடேஸ்) பரந்த அளவிலும் தோராயமாகவும் செயல்படுகின்றன: அவை ஒட்டுமொத்த ஆன்டிபாடிகள் அல்லது செல்களைக் குறைக்கின்றன, ஆனால் குறிப்பிட்ட "ஆபத்தான" குளோன்களை குறிவைக்கவில்லை மற்றும் நச்சுத்தன்மை மற்றும் தொற்று அபாயங்களுடன் உள்ளன.

நோயெதிர்ப்பு அமைப்பு அதன் சொந்த "பிரேக்" - ஒழுங்குமுறை டி செல்கள் (ட்ரெக்) ஆகியவற்றைக் கொண்டுள்ளது, அவை "வெளிநாட்டு" சகிப்புத்தன்மையைப் பராமரிக்கின்றன. சமீபத்திய ஆண்டுகளில், ட்ரெக் சிகிச்சை ஒரு உண்மையான மருத்துவ உத்தியாக மாறியுள்ளது, ஆனால் "இயல்புநிலை" பதிப்பில் இது தேர்ந்தெடுக்கப்படாதது: உட்செலுத்தப்பட்ட செல்கள் எந்த ஆன்டிஜெனுக்கு எதிராக எதிர்வினை உருவாகிறது என்பதை வேறுபடுத்துவதில்லை. எனவே, ஆராய்ச்சியாளர்கள் "இலக்கில் திருக" முயற்சிக்கின்றனர் - சரியான சமிக்ஞையை எதிர்கொள்ளும்போது மட்டுமே தூண்டப்படும் செயற்கை ஏற்பிகளுடன் ட்ரெக்ஸை சித்தப்படுத்த. சைமெரிக் ஏற்பிகளின் (CAR தொழில்நுட்பங்களைப் போன்றது) யோசனை இப்படித்தான் எழுந்தது, ஆனால் CD19 எதிர்ப்பு அடிப்படையில் அல்ல, ஆனால் HLA மூலக்கூறுகளின் களங்களிலிருந்து சேகரிக்கப்பட்டது, இதனால் ட்ரெக்ஸ் தொடர்புடைய HLA எதிர்ப்பு ஆன்டிபாடிகளை உருவாக்கும் B செல்கள் அருகே செயல்படுத்தப்படுகின்றன.

இத்தகைய "இலக்கு வைக்கப்பட்ட" ட்ரெக்குகளுக்கான முக்கியமான தேவைகள் இரண்டு மடங்கு. முதலாவதாக, அவை வலுவான தூண்டுதலின் பின்னணியில் எஃபெக்டர் பினோடைப்பில் உடைக்காமல், உண்மையான ட்ரெக்குகளாக (FOXP3/HELIOS மற்றும் அடக்கி நிரல்களைப் பராமரிக்க) இருக்க வேண்டும். இரண்டாவதாக, அவற்றின் செயல் இலக்காக இருக்க வேண்டும்: துல்லியமாக அலோஸ்பெசிஃபிக் பி-குளோன்கள் மற்றும் பிளாஸ்மாபிளாஸ்ட்களை அடக்குதல், மீதமுள்ள நோயெதிர்ப்பு மண்டலத்தில் குறைந்தபட்சமாக தலையிடுதல், இதனால் தொற்றுகள் மற்றும் கட்டி அபாயங்களுடன் சிகிச்சைக்கான செலவை அதிகரிக்காது. இந்தப் பிரச்சனை தீர்க்கப்பட்டால், மாற்று அறுவை சிகிச்சைக்கு முன் மென்மையான, துல்லியமான உணர்திறன் நீக்கத்திற்கான ஒரு முறை மற்றும் அது தோன்றிய பிறகு மொத்த நோயெதிர்ப்புத் தடுப்புக்கான தேவையைக் குறைத்தல்.

இறுதியாக, ஒரு நடைமுறை சூழல்: சில நோயாளிகளில், உணர்திறன் ஒன்று அல்லது இரண்டு "சிக்கல் நிறைந்த" அல்லீல்களுக்கு (எ.கா., HLA-A2) இயக்கப்படுகிறது, மேலும் இவைதான் உறுப்புகளுக்கான அணுகலைத் தடுக்கின்றன. இத்தகைய "தடைகளை" குறிவைக்கும் செல் சிகிச்சையானது இணக்கமான நன்கொடையாளர்களின் தொகுப்பை விரிவுபடுத்துகிறது, மாற்று சிகிச்சையை விரைவுபடுத்துகிறது மற்றும் ஆன்டிபாடி நிராகரிப்பின் நிகழ்வுகளைக் குறைக்கிறது - குறிப்பாக குழந்தைகள் மற்றும் வெளிநாட்டு HLA உடன் நீண்டகால "வரலாற்று" தொடர்பு கொண்ட பெறுநர்களில் (பல இரத்தமாற்றங்கள், மீண்டும் மீண்டும் மாற்று அறுவை சிகிச்சைகள்). எனவே, HLA-க்கு எதிரான தூண்டப்பட்ட ட்ரெக்ஸிற்கான கொள்கையின் ஆதாரம் மாற்று அறுவை சிகிச்சையில் தனிப்பயனாக்கப்பட்ட நோயெதிர்ப்புத் தடுப்புக்கான ஒரு முக்கியமான படியாகும்.

புதிய செல் எவ்வாறு கட்டமைக்கப்பட்டுள்ளது

• கட்டுமானம்: HLA-A2 + கீல் CD8 + டிரான்ஸ்மெம்பிரேன் CD28 + சிக்னலிங் "டேன்டெம்" CD28-CD3ζ இன் புற-செல்லுலார் டொமைன். B-செல்லின் மேற்பரப்பில் HLA-A2 எதிர்ப்பு ஆன்டிபாடி இருக்கும்போது இந்த ஏற்பி செயல்படுத்தப்படுகிறது.
• குறிப்பிட்ட தன்மை: CHAR-Treg மற்ற நோய் எதிர்ப்பு சக்தியைப் பாதிக்காமல், குறிப்பாக A2 எதிர்ப்பு B-செல்களில் "தொடங்குகிறது".
• பாதுகாப்பான ட்ரெக் சுயவிவரம்: செயல்படுத்தப்பட்ட பிறகு, அவை வரி குறிப்பான்களை (FOXP3, HELIOS) இழக்காது, அதாவது அவை "பிரேக்குகளாக" இருக்கும் மற்றும் "வாயுவாக" மாறாது.
• சைட்டோடாக்ஸிக் அல்லாதது: அதே ஏற்பியைக் கொண்ட மாற்றியமைக்கப்பட்ட வழக்கமான CD4 T செல்களைப் போலன்றி, CHAR-Treg எதிர்ப்பு A2 செல்களைக் கொல்லாது, ஆனால் அவற்றின் செயல்பாட்டை அடக்குகிறது.

சரியாக என்ன சரிபார்க்கப்பட்டது?

• முன்னாள் உயிரியல் நோயாளி மாதிரி: HLA-A2 முன் உணர்திறன் கொண்ட நோயாளிகளின் இரத்த மோனோநியூக்ளியர் செல்கள் தூண்டுதல்களால் (HLA-A2-K562) முதன்மைப்படுத்தப்பட்டன, பின்னர் CHAR-Treg சேர்க்கப்பட்டு IgG (ELISA) மற்றும் B-செல் கலவை (ஸ்பெக்ட்ரல் ஃப்ளோ சைட்டோமெட்ரி, UMAP) அளவிடப்பட்டன.
• முடிவு: 48 மணிநேரம் மற்றும் 5 நாட்களுக்குப் பிறகு, IgG உற்பத்தி கணிசமாகக் குறைக்கப்பட்டது (3 நோயாளி மாதிரிகளில் 2 இல்), துணை வகைகளுக்கு (அப்பாவி, நினைவகம், விளிம்பு மண்டலம், பிளாஸ்மாபிளாஸ்ட்கள்) இடையே வெளிப்படையான "தேர்வு" இல்லாமல் பொதுவாக B செல்களின் விகிதம் குறைந்தது.
• ஆசிரியர்களின் விளக்கம்: A2-குறிப்பிட்ட ELISA எதிர்ப்பு மற்றும் IgG வகுப்புகளின் தனி மதிப்பீடு மூலம் மதிப்பீட்டின் உணர்திறனை அதிகரிக்க முடியும்; அதிக எண்ணிக்கையிலான நோயாளிகளிலும் பிற HLA அல்லீல்களிலும் (எ.கா. A24) சோதனை தேவை.

இது ஏன் மாற்று அறுவை சிகிச்சைக்கு முக்கியமானது?

இன்று, முதன்மை நோயாளிகளில் 20% மற்றும் மீண்டும் மீண்டும் பெறுபவர்களில் 75% வரை ஏற்கனவே HLA எதிர்ப்பு ஆன்டிபாடிகளைக் கொண்டுள்ளனர், இது பொருத்தமான நன்கொடையாளர்களின் தொகுப்பை வியத்தகு முறையில் சுருக்கி, அதிக அளவு நோயெதிர்ப்புத் தடுப்புக்கு தள்ளுகிறது. தேர்ந்தெடுக்கப்படாத உணர்திறன் நீக்க நெறிமுறைகள் (பிளாஸ்மாபெரிசிஸ், பி-செல் "பூஜ்ஜியமாக்கல்") சீராக வேலை செய்யாது மற்றும் தொற்றுகள் முதல் நெஃப்ரோ- மற்றும் நியூரோடாக்சிசிட்டி (குறிப்பாக குழந்தைகளில்) வரை சிக்கல்களால் நிறைந்துள்ளன. "ஆபத்தான" பி-குளோன்களுக்கு எதிராக மட்டுமே செயல்படும் இலக்கு வைக்கப்பட்ட ட்ரெக்ஸ், கோட்பாட்டளவில் உறுப்புகளுக்கு விரிவாக்கப்பட்ட அணுகலையும், மாற்று அறுவை சிகிச்சைக்குப் பிறகு ஒட்டுமொத்த நச்சுத்தன்மையையும் குறைக்கிறது.

• முக்கிய சாத்தியமான நன்மைகள்:
  • மாற்று அறுவை சிகிச்சைக்கு முன்: ஒரு குறிப்பிட்ட HLA க்கு உணர்திறனை "நீக்கி", நோயாளியை உணர்திறனற்ற நோயாளியுடன் ஒப்பிடும்படி செய்யுங்கள்.
  • மாற்று அறுவை சிகிச்சைக்குப் பிறகு: அடிப்படை நோயெதிர்ப்புத் தடுப்பு அளவுகளைக் குறைத்தல் மற்றும் நாள்பட்ட ஆன்டிபாடி நிராகரிப்பு அபாயங்கள்.
  • மாற்று அறுவை சிகிச்சைக்கு அப்பால்: இந்த அணுகுமுறை HCV யிலும், தாய் தந்தையின் HLA க்கு எதிரான ஆன்டிபாடிகளை உருவாக்கும் கருச்சிதைவு நிகழ்வுகளிலும் கூட சாத்தியமான பயன்பாடுகளைக் கொண்டுள்ளது.

ஆசிரியர்களும் பத்திரிகை அறிக்கைகளும் என்ன சொல்கின்றன

MUSC குழு (அமெரிக்கா) இந்த வேலையை "இலக்கு வைக்கப்பட்ட நோயெதிர்ப்புத் தடுப்புக்கான முதல் படி: மாற்று அறுவை சிகிச்சைக்கு அச்சுறுத்தலாக இருக்கும் B செல்களை துல்லியமாக அடக்குதல், அதே நேரத்தில் மீதமுள்ள நோயெதிர்ப்பு மண்டலத்தை தனியாக விட்டுவிடுதல்" என்று அழைக்கிறது. கடுமையான உணர்திறன் காரணமாக மாற்று அறுவை சிகிச்சை செய்ய தற்போது சாத்தியமில்லாதவர்களுக்கு பக்க விளைவுகளைக் குறைத்து "விளையாட்டு மைதானத்தை சமன் செய்யும்" திறனை இந்த வெளியீடு வலியுறுத்துகிறது.

எல்லைகள் எங்கே, அடுத்து என்ன?

• இது ஒரு சிறிய எண்ணிக்கையிலான நோயாளி மாதிரிகளில் கொள்கையின் ஒரு இன் விட்ரோ/எக்ஸ் விவோ ஆதாரம்: மருத்துவமனையைப் பற்றிப் பேசுவதற்கு இது மிக விரைவில். முதல் மனித சோதனைகள், வெவ்வேறு HLA களுக்கான சரிபார்ப்பு மற்றும் ஆழமான இயக்கவியல் (சுரக்கும் காரணிகள், தொடர்பு சார்ந்த அடக்குமுறை, CHAR-Treg டிரான்ஸ்கிரிப்டோமிக்ஸ்) தேவை.
• அடக்குதல் கண்டிப்பாக ஆன்டிஜென்-இயக்கப்படுவதையும், நோய் எதிர்ப்பு சக்தியின் பிற பிரிவுகளை சீர்குலைக்காமல் இருப்பதையும் உறுதிசெய்ய, தனித்தன்மை மற்றும் பாதுகாப்பை உருவாக்குவது முக்கியம்.

நினைவில் கொள்ள வேண்டியவை

• HLA-A2 "தூண்டில்" வடிவமைக்கப்பட்ட ட்ரெக்குகள், மாற்று அறுவை சிகிச்சைக்கு ஆபத்தான B செல்களை அடையாளம் கண்டு அடக்குகின்றன.
• இன் விட்ரோவில், அவை உணர்திறன் கொண்ட நோயாளிகளில் IgG உற்பத்தியைக் குறைத்து, சைட்டோடாக்ஸிசிட்டி இல்லாமல் ட்ரெக் பினோடைப்பின் நிலைத்தன்மையைப் பராமரிக்கின்றன.
• இது தேர்ந்தெடுக்கப்படாத உணர்திறன் நீக்கத்திற்கு (non-selective desensitization) இலக்கான மாற்றாகும், இது நோயெதிர்ப்புத் தடுப்பு அளவுகளைக் குறைத்து, மாற்று அறுவை சிகிச்சைகளுக்கான அணுகலை விரிவுபடுத்தும் ஆற்றலைக் கொண்டுள்ளது. அடுத்த கட்டம் மருத்துவ பரிசோதனைகள் ஆகும்.

மூலம்: வாலண்டின்-குய்ரோகா ஜே. மற்றும் பலர். சிமெரிக் எதிர்ப்பு HLA ஆன்டிபாடி ஏற்பி பொறிக்கப்பட்ட மனித ஒழுங்குமுறை T செல்கள் முன்-உணர்திறன் பெற்றவர்களிடமிருந்து அலோஆன்டிஜென்-குறிப்பிட்ட B செல்களை அடக்குகின்றன. ஃபிரான்டியர்ஸ் இன் இம்யூனாலஜி, ஆகஸ்ட் 15, 2025 அன்று வெளியிடப்பட்டது. DOI: 10.3389/fimmu.2025.1601385