'கருத்தரிப்பதற்கு முந்தைய ஆபத்து': தாய்வழி உடல் பருமன் கர்ப்பத்திற்கு முன்பே மன இறுக்கத்தைத் தூண்டுகிறது

கருத்தரிப்பதற்கு முன்பு தாய்வழி உடல் பருமன், சந்ததியினரின் வளரும் மூளையை "மீண்டும் நிரல்" செய்து, ஆண்களில் ஆட்டிசம் போன்ற நடத்தைப் பண்புகளை ஏற்படுத்தும் என்பதை விஞ்ஞானிகள் எலிகளில் காட்டியுள்ளனர். முக்கியமானது நியூரோஎபிஜெனெடிக்ஸ் என்று மாறியது: சினாப்டிக் பிளாஸ்டிசிட்டியைக் கட்டுப்படுத்தும் ஹோமர்1 மரபணுவில் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனல் நெட்வொர்க்குகள் மற்றும் டிஎன்ஏ மெத்திலேஷன், கார்டெக்ஸ் மற்றும் ஹிப்போகாம்பஸின் மட்டத்தில் மாறியது. இந்தப் படைப்பு செல்கள் (MDPI) இல் வெளியிடப்பட்டது.

பின்னணி

• DOHaD சூழல்: "நோயின் வளர்ச்சி தோற்றம்" என்ற கருத்து, கர்ப்பத்திற்கு முன்னும் பின்னும் பெற்றோரின் நிலை, வளர்சிதை மாற்ற மற்றும் எபிஜெனெடிக் வழிமுறைகள் மூலம் குழந்தையின் ஆரோக்கியத்தை திட்டமிடுகிறது என்று கூறுகிறது. டிஎன்ஏ மெத்திலேஷன், ஹிஸ்டோன் மாற்றங்கள் மற்றும் நஞ்சுக்கொடி மற்றும் கரு திசுக்களில் மைக்ரோஆர்என்ஏக்களில் ஏற்படும் மாற்றங்கள் உடல் பருமனுக்குக் காரணமாகக் காட்டப்பட்டுள்ளன.
• தொற்றுநோயியல்: மனிதர்களில், கர்ப்பத்திற்கு முன் தாய்வழி பி.எம்.ஐ ≥ 30 குழந்தைகளில் NPC/AD இன் அதிகரித்த வாய்ப்புகளுடன் தொடர்புடையது; மெட்டா பகுப்பாய்வுகள் மற்றும் பெரிய மதிப்புரைகள் தொடர்புக்கான சான்றுகளை வழங்குகின்றன, ஆனால் குழப்பமான (மரபியல், சமூக காரணிகள்) பங்கையும், மிகவும் கடுமையான வடிவமைப்புகளுக்கான தேவையையும் எடுத்துக்காட்டுகின்றன.
• "கருத்தரிப்புக்கு முந்தைய" காலம் ஏன் முக்கியமானது: கருத்தரிப்பதற்கு முன்பே தாய்வழி உடல் பருமன் முட்டையை பாதிக்கிறது - ஒடுக்கற்பிரிவு, மைட்டோகாண்ட்ரியா மற்றும் டிஎன்ஏ மெத்திலேஷன் முரண்பாடுகளில் உள்ள குறைபாடுகள் விவரிக்கப்பட்டுள்ளன; சில மாற்றங்கள் சாதாரண உணவுக்குத் திரும்பிய பிறகும் தலைகீழாக மாறாது. இது கர்ப்பத்திற்கு முன்பே ஒரு பாதிப்பு சாளரத்தை உருவாக்குகிறது.
• கர்ப்பகால விளைவுகளை கர்ப்பகால விளைவுகளிலிருந்து எவ்வாறு பிரிப்பது: "சுத்தமான" சோதனைக்கு, விலங்கு மாதிரிகளில் IVF + கரு பரிமாற்றம்/குறுக்கு வளர்ப்பு பயன்படுத்தப்படுகிறது - தற்போதைய செல்கள் ஆய்வில் இதுதான் செய்யப்படுகிறது, இது ஒரு முட்டை தானம் செய்பவருக்கு கருத்தரிப்பதற்கு முன்பு மட்டுமே HFD வெளிப்பாடு ஏற்கனவே சந்ததியினரின் பினோடைப்பிற்கு போதுமானது என்பதைக் காட்டுகிறது.
• HOMER1 நியூரோஎபிஜெனெடிக் அச்சு: HOMER1/Homer1a என்பது சினாப்டிக் பிளாஸ்டிசிட்டியின் செயல்பாடு சார்ந்த கட்டுப்பாட்டாளர்கள்; Homer1a என்பது கற்றல்/நினைவகம் மற்றும் நெட்வொர்க் உணர்திறனுக்கான தாக்கங்களுடன், உற்சாகமான சினாப்சஸின் வீட்டு பராமரிப்பில் ஈடுபட்டுள்ளது. எனவே, இந்த வேலையில் காணப்படும் Homer1 இல் உள்ள ஐசோஃபார்ம்/மெத்திலேஷன் மாற்றங்கள் உயிரியல் ரீதியாக நம்பத்தகுந்ததாகத் தெரிகிறது.
• பாலின வேறுபாடுகள்: மனிதர்கள் மற்றும் விலங்குகளில், ஆட்டிசம் தொடர்பான பினோடைப்கள் பெரும்பாலும் ஆண்களில் வெளிப்படுத்தப்படுகின்றன; சமீபத்திய CDC தரவுகள், ஆண்களில் ASD இன் அதிக பரவலை உறுதிப்படுத்துகின்றன (ஆண்/பெண் விகிதம் 2022 இல் ≈3.4:1), இது மாதிரிகளில் ஆண் பாதிப்புக்கு ஒத்திருக்கிறது.
• பொது சுகாதாரத்தின் நடைமுறை உட்குறிப்பு என்னவென்றால், கருத்தரிப்பதற்கு முந்தைய ஆரோக்கியத்தில் (எடை, இன்சுலின் எதிர்ப்பு, ஊட்டச்சத்து, வீக்கம்) கவனம் செலுத்துவது மகப்பேறியல் மட்டுமல்ல, நரம்பியல் வளர்ச்சி அபாயங்களாலும் நியாயப்படுத்தப்படுகிறது; இருப்பினும், நிபுணர்கள் உணவு/வாழ்க்கை முறை மாற்றங்களை முன்கூட்டியே பரிசீலிக்கவும், கருத்தரிப்பதற்கு அருகில் தீவிர தலையீடுகளைத் தவிர்க்கவும் பரிந்துரைக்கின்றனர்.
• தரவுத் தொகுப்பின் வரம்புகள்: மனிதர்களில் காரணகாரியம் நிரூபிக்கப்படவில்லை; குழப்பமான விளைவுகள் பெரியவை. விலங்கு மாதிரிகள் இயந்திரத்தனமான தடயங்களை வழங்குகின்றன (ஓசைட்-எபிஜெனெடிக்ஸ் → மூளை → நடத்தை) ஆனால் மருத்துவமனைக்கு கவனமாக மொழிபெயர்க்க வேண்டும். தற்போதைய செல்கள் ஆய்வறிக்கை புதிருக்கு ஒரு பகுதியைச் சேர்க்கிறது: கருத்தரிப்பதற்கு முந்தைய தாய்வழி வெளிப்பாடு சந்ததியினரின் மீது நீண்டகால நியூரோஎபிஜெனெடிக் முத்திரையை விட்டுச்செல்லும்.

அவர்கள் என்ன செய்தார்கள்?

கருத்தரிப்பதற்கு முன்பும் கர்ப்ப காலத்திலும் ஏற்படும் விளைவுகளைப் பிரிக்க, குழு IVF + கரு பரிமாற்றம் மற்றும் குறுக்கு வளர்ப்பைப் பயன்படுத்தியது. தானம் செய்பவர் மற்றும்/அல்லது வாடகைத் தாய்மார்களுக்கு 8-10 வாரங்களுக்கு அதிக கொழுப்புள்ள உணவு (HFD, 45% கிலோகலோரி கொழுப்பு) வழங்கப்பட்டது, இது மூன்று குழுக்களை உருவாக்கியது:

1. கட்டுப்பாடு - சாதாரண உணவில் நன்கொடையாளர்கள் மற்றும் மாற்றுத் திறனாளிகள்;
2. GAM-HFD - கருமுட்டை தானம் செய்பவர்களுக்கு மட்டுமே உடல் பருமன் (கருத்தரிப்புக்கு முன்), மாற்றுத் திறனாளிகள் இயல்பானவர்கள்;
3. SUR-HFD - சாதாரண நன்கொடையாளர்கள், வாடகைத் தாய்மார்களில் உடல் பருமன் (கர்ப்ப காலத்தில் மட்டும்).

சந்ததியினர் தொடர்ச்சியான சோதனைகளுக்கு உட்படுத்தப்பட்டனர்: மீயொலி குரல்கள் (PND 8/10/12), மூன்று-அறை சமூக விருப்பத்தேர்வு சோதனை (PND 25), சுய-சீர்ப்படுத்தல் (PND 30) மற்றும் பிளஸ் மேஸ் (PND 40). மூலக்கூறு பகுப்பாய்விற்காக புறணி (RNA-seq) மற்றும் ஹிப்போகாம்பஸ் (WGBS - முழு மரபணு பைசல்பைட் வரிசைமுறை) ஆகியவை எடுக்கப்பட்டன.

முக்கிய முடிவுகள்

• நடத்தை: GAM-HFD குழுவைச் சேர்ந்த ஆண்களில் ஆட்டிசம் போன்ற பண்புகள் (இணைப்பு/தொடர்பு, சமூகத்தன்மை, ஒரே மாதிரியானவை) காணப்பட்டன - அதாவது, கருத்தரிப்பதற்கு முன்பு மட்டுமே உடல் பருமன் இருந்தபோது (ஓசைட் தானம் செய்பவர்களில்). கர்ப்ப காலத்தில் மட்டும் உடல் பருமனில் குறிப்பிடத்தக்க மாற்றங்கள் எதுவும் இல்லை (SUR-HFD). பதட்டம் மாறவில்லை. நடத்தை குழுக்களின் அளவு: n=7.
• டிரான்ஸ்கிரிப்டோம்: புறணிப் பகுதியில், ஹோமர்1 இல் மரபணுக்களின் "ஆட்டிசம் கொத்துகள்" ஒன்றிணைந்தன; அதே GAM-HFD வரிசையைச் சேர்ந்த "பாதிக்கப்படாத" உடன்பிறப்புகளில், பிற, ஒருவேளை ஈடுசெய்யும் தொகுதிகள் (மன அழுத்தம்/அப்போப்டொசிஸ்/வளர்சிதை மாற்றம்) செயல்படுத்தப்பட்டன.
• எபிஜெனெடிக்ஸ்: ஹிப்போகாம்பஸில் உலகளாவிய மெத்திலேஷன் மாற்றங்கள் எதுவும் இல்லை, ஆனால் மாற்று ஹோமர்1 ஊக்குவிப்பாளரில் ஒரு குறிப்பிடத்தக்க படம் வெளிப்பட்டது: "ASD-வகைப்படுத்தப்பட்ட" எலிகளில் இது டிமெத்திலேட்டட் செய்யப்பட்டது, கட்டுப்பாட்டில் இது ஹைப்பர்மெத்திலேட்டட் செய்யப்பட்டது, மற்றும் "எதிர்ப்பு" NESTED இல் இது இடைநிலையாக இருந்தது. இது ஹோமர்1a இன் குறுகிய, செயல்பாடு-தூண்டப்பட்ட ஐசோஃபார்மின் அதிகரித்த வெளிப்பாட்டுடன் தொடர்புடையது, இது போஸ்ட்சினாப்டிக் கட்டமைப்பை மாற்றுகிறது.

இது ஏன் முக்கியமானது?

• இந்த ஆய்வு கர்ப்பத்திற்கு முந்தைய ஒரு முக்கியமான காலகட்டத்தை சுட்டிக்காட்டுகிறது, அப்போது தாய்வழி வளர்சிதை மாற்ற நிலை, நரம்பியல் மரபணுக்களின் எபிஜெனெடிக் மறுநிரலாக்கம் மூலம் சந்ததிகளில் நீண்டகால நரம்பியல் வளர்ச்சிப் பாதைகளை அமைக்க முடியும். இது தாய்வழி உடல் பருமன் மற்றும் ASD அபாயத்தை இணைக்கும் தொற்றுநோயியல் சமிக்ஞைகளில் சேர்க்கிறது.
• ஒரு குறிப்பிட்ட Homer1/Homer1a அச்சின் அடையாளம், ஐசோஃபார்ம்-குறிப்பிட்ட ஒழுங்குமுறை மற்றும் சினாப்டிக் பிளாஸ்டிசிட்டியை இலக்காகக் கொண்ட பயோமார்க்ஸர்கள் மற்றும் எதிர்கால தலையீடுகளுக்கு ஒரு அளவுகோலை வழங்குகிறது.

இது நிரூபிக்காதது (முக்கியமான எச்சரிக்கைகள்)

• இது ஒரு குறிப்பிட்ட எண்ணிக்கையிலான சுட்டி மாதிரி; செல் வகை தெளிவுத்திறன் இல்லாமல், ஒரு சிறிய துணைக்குழுவில் (ஒரு வரிசைமுறை குழுவிற்கு n=3) மூலக்கூறு பகுப்பாய்வுகள் செய்யப்பட்டன. பிற விகாரங்கள்/வயதுகள் மற்றும் நீளமான தொடர்களில் சரிபார்ப்பு தேவை.
• IVF/சூப்பர்ஓவுலேஷன் தானே எபிஜெனெடிக்ஸை பாதிக்கலாம், இருப்பினும் இங்குள்ள அனைத்து குழுக்களும் ஒரே மாதிரியான நடைமுறைகளுக்கு உட்பட்டன. மெத்திலேஷன் → நடத்தை மட்டத்தில் காரணகாரியத்திற்கு செயல்பாட்டு சரிபார்ப்பு (ஊக்குவிப்பான்/ஐசோஃபார்ம் கையாளுதல்) தேவைப்படுகிறது.
• கண்டுபிடிப்புகளை மனிதர்களுக்கு நேரடியாகப் பயன்படுத்த முடியாது: எபிஜெனடிக் டோபாலஜி மற்றும் பாதிப்பு வரம்புகள் இனங்களுக்கு இடையே வேறுபடுகின்றன.

நடைமுறை குறிப்புகள் மற்றும் அடுத்து என்ன

• மருத்துவப் பார்வை என்பது முன்கூட்டிய கருத்தரிப்பைத் தடுப்பதில் உள்ளது: கர்ப்பத்தைத் திட்டமிடுவதற்கு முன் எடை, இன்சுலின் எதிர்ப்பு, ஊட்டச்சத்து மற்றும் வீக்கம் ஆகியவற்றைக் கட்டுப்படுத்துவது கர்ப்ப காலத்தில் கவனிப்பை விட குறைவான முக்கியத்துவம் வாய்ந்ததாக இருக்காது. (இது முடிவுகளின் தர்க்கத்தின் அடிப்படையில் ஒரு முடிவு; இந்த வேலை இன்னும் மக்களுக்கு மருத்துவ பரிந்துரைகளை அமைக்கவில்லை.)
• அறிவியல் படிகள்: (1) சுயாதீன மாதிரிகள்/திசுக்களிலும் தனிப்பட்ட செல் வகைகளின் மட்டத்திலும் ஹோமர்1ஏ கையொப்பங்களை சரிபார்த்தல்; (2) காரண சோதனைகள் (மாற்று ஊக்குவிப்பு மெத்திலேஷன் எடிட்டிங், ஐசோஃபார்ம்களின் ஆப்டோஜெனெடிக்ஸ்/வேதியியல் மரபணுவியல்); (3) ஆரம்பகால பரிசோதனைக்காக இரத்த எபிஜெனெடிக் ப்ராக்ஸிகளைத் தேடுதல்.

மூலம்: ஆலன் NP மற்றும் பலர். கருத்தரிப்பதற்கு முந்தைய தாய்வழி உடல் பருமன், நியூரோபிஜெனெடிக் டிஸ்ரெகுலேஷன் மூலம் எலி சந்ததியினரில் ஆட்டிசம் ஸ்பெக்ட்ரம் கோளாறு போன்ற நடத்தைகளை வழங்குகிறது. செல்கள் 14(15):1201, 2025. திறந்த அணுகல். https://doi.org/10.3390/cells14151201