லுகேமியா செல்கள் கீமோதெரபியைத் தவிர்க்க உதவும் மரபணு சுவிட்சை ஆய்வு அடையாளம் காட்டுகிறது

சிகிச்சைக்குப் பிறகு அக்யூட் மைலாய்டு லுகேமியா (AML) அடிக்கடி திரும்புவதற்கு அனுமதிக்கும் ஒரு மூலக்கூறு தந்திரத்தை விஞ்ஞானிகள் விவரித்துள்ளனர். இரத்த புற்றுநோய் கண்டுபிடிப்பு இதழில் ஒரு புதிய ஆய்வறிக்கை, சில நோயாளிகளில் மறுபிறப்பின் போது, RUNX1 மரபணுவின் "மாற்று நிரல்" செயல்படுத்தப்படுகிறது என்பதைக் காட்டுகிறது: இது RUNX1C ஐசோஃபார்ம் ஆகும், இது கூர்மையாக அதிகரிக்கிறது, BTG2 ஐத் தூண்டுகிறது மற்றும் லுகேமியா செல்களை அமைதிப்படுத்துகிறது, இந்த நிலையில் கீமோதெரபி மருந்துகள் கிட்டத்தட்ட எந்த விளைவையும் ஏற்படுத்தாது. RUNX1C ஐ (ஆண்டிசென்ஸ் ஒலிகோநியூக்ளியோடைடுகளுடன்) தடுப்பதன் மூலமும், ஒரே நேரத்தில் நிலையான கீமோதெரபியை வழங்குவதன் மூலமும், ஆராய்ச்சியாளர்கள் செல்களை "எழுப்ப" முடிந்தது மற்றும் சிகிச்சைக்கு அவற்றின் உணர்திறனை அதிகரிக்க முடிந்தது - கலாச்சாரங்கள் மற்றும் எலிகளில்.

ஆய்வின் பின்னணி

அக்யூட் மைலாய்டு லுகேமியா (AML) மீண்டும் மீண்டும் வரும் நோயாகவே உள்ளது: வெற்றிகரமான தூண்டல் கீமோதெரபிக்குப் பிறகும், கணிசமான எண்ணிக்கையிலான நோயாளிகள் மீண்டும் மீண்டும் வருவதை அனுபவிக்கின்றனர். ஒரு முன்னணி விளக்கம், லுகேமியா ஸ்டெம் செல்களின் (LSCs) சிறப்பியல்புகளான ஓய்வு நிலையில் (அமைதி) சில செல்களை "மறைத்து வைப்பது" ஆகும். பிரிக்கும் குண்டுவெடிப்புகள் இறக்கும் போது, மெதுவான மற்றும் செயலற்ற குளோன்கள் போக்கில் உயிர்வாழ்ந்து கட்டியை மீண்டும் தொடங்குகின்றன. இந்த செயலற்ற நிலையின் மூலக்கூறு சுவிட்சுகளைப் புரிந்துகொள்வது மருந்து எதிர்ப்பைக் கடப்பதற்கு முக்கியமாகும்.

RUNX1, ஹீமாடோபாய்சிஸின் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனல் ஒழுங்குமுறையில் ஒரு முக்கிய பங்கை வகிக்கிறது - ஆனால் இது ஒரு புரதம் அல்ல, ஆனால் மாற்று ஊக்குவிப்பாளர்கள் மற்றும் பிளவுபடுத்தலில் இருந்து எழும் ஐசோஃபார்ம்களின் ஒரு குடும்பம். மனிதர்களில், RUNX1C ஐசோஃபார்ம் "டிஸ்டல்" P1 ஊக்குவிப்பாளரால் குறியாக்கம் செய்யப்படுகிறது, அதே நேரத்தில் RUNX1A/1B "ப்ராக்ஸிமல்" P2 ஆல் குறியாக்கம் செய்யப்படுகிறது; ஐசோஃபார்ம்களின் விநியோகம் வளர்ச்சி நிலை மற்றும் செல் வகையைப் பொறுத்தது. ஐசோஃபார்ம் கலவை செல் நடத்தையை தீவிரமாக மாற்றும் - ஸ்டெம்னெஸ் பராமரிப்பதில் இருந்து ஆன்கோஜெனிக் பண்புகள் வரை - ஆனால் AML மறுபிறப்பு மற்றும் வேதியியல் எதிர்ப்பிற்கு RUNX1C இன் குறிப்பிட்ட பங்களிப்பு தெளிவாக இல்லை.

இணையாக, ஆன்டிப்ரோலிஃபெரேடிவ் புரதங்களான BTG/Tob (குறிப்பாக, BTG2) குடும்பத்தைப் பற்றிய தரவு குவிந்து கொண்டிருந்தது, அவை CCR4-NOT வளாகத்துடன் பிணைக்கப்பட்டு மேட்ரிக்ஸ் RNAக்களின் "நீரிழப்பு" (deadenylation) ஐ துரிதப்படுத்தி, அவற்றின் நிலைத்தன்மையைக் குறைத்து, உலகளவில் புரதத் தொகுப்பை அடக்குகின்றன. நோயெதிர்ப்பு மண்டலத்தில், BTG1/BTG2 தான் செல்லுலார் செயலற்ற தன்மையைப் பராமரிக்க உதவுகிறது; இதேபோன்ற வழிமுறைகள் புற்றுநோய் செல்களை "தூங்க வைக்கும்", சைட்டோஸ்டேடிக்ஸ்களிலிருந்து அவற்றைப் பாதுகாக்கும் என்று கருதுவது தர்க்கரீதியானது. இருப்பினும், RUNX1 ஐசோஃபார்ம்கள் மற்றும் BTG2 மற்றும் AML இல் உள்ள செயலற்ற பினோடைப் ஆகியவற்றுக்கு இடையேயான நேரடி இணைப்பு சமீப காலம் வரை ஒரு கருதுகோளாகவே உள்ளது.

மற்றொரு இடைவெளி முறைசார்ந்ததாகும். AML இல் உள்ள பெரும்பாலான வெளிப்பாடு ஆய்வுகள், ஐசோஃபார்ம்களுக்கு இடையில் வேறுபடுத்திப் பார்க்காமல், அதே நோயாளிகளில் ஜோடியாக "முன் சிகிச்சை → மறுபிறப்பு" மாதிரிகளை அரிதாகவே பகுப்பாய்வு செய்வதன் மூலம் மொத்த மரபணு அளவைக் கணக்கில் எடுத்துக்கொண்டன. மறுபிறப்பு "மரபணு ஆதாயத்தால்" அல்ல, ஆனால் எபிஜெனெடிக் மாற்றங்களின் பின்னணிக்கு எதிராக ஊக்குவிப்பாளர்/ஐசோஃபார்ம் மாறுதலால் தூண்டப்பட்டால் அத்தகைய வடிவமைப்பு மிகவும் முக்கியமானது. இந்த இடைவெளியை நிரப்புவது என்பது செயலற்ற செல்களை "எழுப்பி" அவற்றை கீமோதெரபிக்கு ஆளாகக்கூடிய ஐசோஃபார்ம்-குறிப்பிட்ட சிகிச்சைக்கான இலக்குகளைப் பெறுவதாகும் (எ.கா., RNA-இலக்கு வைக்கப்பட்ட ஒலிகோநியூக்ளியோடைடுகள்).

இந்தப் பின்னணியில், இரத்தப் புற்றுநோய் கண்டுபிடிப்பு இதழில் வெளியிடப்பட்ட ஒரு புதிய ஆய்வறிக்கை, RUNX1C நோக்கிய மாற்றத்துடன் RUNX1 இல் ஒரு எபிஜெனெடிக் "கிளிக்" உள்ளதா என்பதையும், RUNX1C மற்றும் BTG2 ஆகியவை செல்களை செயலற்ற நிலையில் வைத்து மருந்து எதிர்ப்பை அதிகரிக்கும் ஒரு அச்சை உருவாக்குகின்றனவா என்பதையும் சோதிக்கிறது. ஆசிரியர்கள் இணைக்கப்பட்ட "முன் சிகிச்சை/மறுபிறப்பு" மாதிரிகள், RNA ஐசோஃபார்ம் பகுப்பாய்வு, செயல்பாட்டு மதிப்பீடுகள் மற்றும் ஐசோஃபார்ம்-குறிப்பிட்ட ஆன்டிசென்ஸ் ஒலிகோநியூக்ளியோடைடுகளைப் பயன்படுத்துகின்றனர் - செயலற்ற கையொப்பத்தை விவரிக்க மட்டுமல்ல, அதன் மீள்தன்மை மற்றும் மருந்தியல் பாதிப்பைச் சோதிக்கவும்.

நாம் எப்படி இதற்கு வந்தோம்?

ஆசிரியர்கள் ஒரு அசாதாரண அணுகுமுறையை எடுத்தனர்: சிகிச்சைக்கு முன்பும், மீண்டும் வரும்போதும் அதே நோயாளிகளிடமிருந்து லுகேமியா மாதிரிகளை ஒப்பிட்டு, RNA ஐசோஃபார்ம்களை பகுப்பாய்வு செய்தனர், "மொத்த" மரபணு வெளிப்பாட்டை மட்டுமல்ல. இந்த ஜோடி வடிவமைப்பு, நோய் திரும்பும்போது, RUNX1 நிலை மட்டும் மாறாது, ஆனால் அதன் ஐசோஃபார்ம்களின் விகிதம் - RUNX1C தான் உயர்கிறது என்பதைக் காண அவர்களுக்கு அனுமதித்தது. இணையாக, இயக்கவியலில் என்ன நடக்கிறது என்பதை குழு சோதித்தது: அவர்கள் DNA (RUNX1 ஒழுங்குமுறை பகுதியின் மெத்திலேஷன்), RUNX1C இன் இலக்கு - BTG2 மரபணு மற்றும் செயல்பாட்டு விளைவுகள் - செல் செயலற்ற தன்மை மற்றும் மருந்து எதிர்ப்பு ஆகியவற்றில் "சுவிட்சை" அடையாளம் கண்டனர்.

• ஐசோஃபார்ம் முக்கியமானது. RUNX1 பல வகைகளில் உள்ளது; அவற்றின் ஏற்றத்தாழ்வு நீண்ட காலமாக ஹீமாட்டாலஜிக்கல் நோய்களில் சந்தேகிக்கப்படுகிறது, ஆனால் AML மறுபிறப்பில் RUNX1C இன் பங்கு மருத்துவப் பொருட்களில் தெளிவாக நிரூபிக்கப்பட்டுள்ளது.
• எபிஜெனெடிக் "கிளிக்". மறுபிறப்பின் போது, RUNX1 ஒழுங்குமுறை மண்டலத்தில் ஒரு மெத்தில் குறி தோன்றும், இதனால் கட்டி செல்கள் RUNX1C ஐ உற்பத்தி செய்வதற்கு "மாறும்".
• RUNX1C→BTG2 அச்சு. RUNX1C, டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனல்-ட்ரான்ஸ்லேஷனல் செயல்முறைகளைத் தடுக்கும் மற்றும் ஒரு செயலற்ற பினோடைப்பை ஊக்குவிக்கும் ஒரு அறியப்பட்ட வளர்ச்சி அடக்கியான BTG2 ஐ செயல்படுத்துகிறது. இந்த முறையில், செல்கள் கிட்டத்தட்ட பிரிக்கப்படுவதில்லை - மேலும் கீமோதெரபியின் கீழ் "நழுவுகின்றன".

சோதனைகள் என்ன காட்டின?

• நோயாளிகளில் (ஓமிக்ஸ்): சிகிச்சைக்கு முன்பும், மறுபிறப்பிலும் இணைக்கப்பட்ட மாதிரிகளில், RUNX1C தொடர்ந்து உயர்த்தப்பட்டது; BTG2 மற்றும் ஓய்வு கையொப்பங்கள் அதனுடன் அதிகரித்தன.
• இன் விட்ரோ: RUNX1C இன் கட்டாய வெளிப்பாடு AML செல்களை பல கீமோதெரபி மருந்துகளுக்கு குறைவான உணர்திறனை ஏற்படுத்தியது; RUNX1C இன் நாக் அவுட்/நாக் டவுன் உணர்திறனை மீட்டெடுத்தது.
• எலிகளில், நிலையான கீமோதெரபியில் ஆன்டி-RUNX1C ASO-வைச் சேர்ப்பது கட்டி சுமையைக் குறைத்தது: செல்கள் "உறக்கநிலையிலிருந்து வெளியே வந்தன," பிரிக்கத் தொடங்கின - மேலும் மருந்துகளுக்கு பாதிக்கப்படக்கூடியதாக மாறியது.

இது ஏன் முக்கியமானது?

AML மறுபிறப்பின் உன்னதமான படம் குளோனல் மூல செல்கள் "உயிர்வாழும்" சிகிச்சையாகும், பெரும்பாலும் மெதுவாகவும் செயலற்றதாகவும் இருக்கும், இதற்கு சைட்டோஸ்டேடிக்ஸ் ஒரு பலவீனமான எரிச்சலூட்டும். புதிய ஆய்வு இந்த செயலற்ற நிலையின் ஒரு குறிப்பிட்ட மூலக்கூறு நெம்புகோலை அடையாளம் காட்டுகிறது - RUNX1C→BTG2 அச்சு - மேலும் இது RNA ஐசோஃபார்ம்களின் மட்டத்தில் மருந்தியல் ரீதியாக மாற்றியமைக்கப்படலாம் என்பதை நிரூபிக்கிறது. இது "வேகமாகப் பிரியும் செல்களைக் கொல்லும்" உத்தியிலிருந்து "அவற்றை எழுப்பி அவற்றைக் கொல்லும்" உத்திக்கு மாற்றமாகும்.

இது நடைமுறையில் என்ன மாற்றத்தை ஏற்படுத்தும்?

• புதிய இலக்கு: மறுபிறப்பு/வேதியியல் எதிர்ப்பு AML இல் சிகிச்சை இலக்காக RUNX1C. ஆன்டிசென்ஸ் ஒலிகோநியூக்ளியோடைடு (ASO) அல்லது பிற RNA-இலக்கு தொழில்நுட்ப அணுகுமுறை.
• "ASO + கீமோ" சேர்க்கைகள். சுழற்சியை ஒத்திசைப்பதே இதன் யோசனை: செல்களை ஓய்விலிருந்து வெளியே கொண்டு வந்து அதிகபட்ச பாதிப்பு நிலையில் சிகிச்சை அளிப்பது.
• தேர்வு உயிரி குறிப்பான்கள்: RUNX1C/BTG2 உயர்வு மற்றும் மறுபிறப்பில் RUNX1 சீராக்கி மெத்திலேஷன் ஆகியவை நோயாளி அடுக்குப்படுத்தல் மற்றும் இடர் கண்காணிப்புக்கான வேட்பாளர்களாகும்.

சூழல்: RUNX1 மற்றும் BTG2 பற்றி நாம் ஏற்கனவே அறிந்தவை

• RUNX1 என்பது ஹீமாடோபாயிசிஸின் முக்கிய டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணியாகும்; ஆன்கோஹீமாட்டாலஜியில் இது முரண்பாடானது: இது ஒரு அடக்கியாகவோ அல்லது ஒரு ஆன்கோஜீனாகவோ செயல்பட முடியும் - சூழல் மற்றும் ஐசோஃபார்ம் நிறைய தீர்மானிக்கிறது.
• BTG2 என்பது வளர்ச்சி/வேறுபாடு அடக்கி மற்றும் மன அழுத்தத்தை சமிக்ஞை செய்யும் மத்தியஸ்தராகும்; அதன் செயல்படுத்தல் பெரும்பாலும் செல் சுழற்சியை மெதுவாக்குவதற்கும் "அமைதிப்படுத்துவதற்கும்" வழிவகுக்கிறது - இது சாதாரண நிலைகளில் நன்மை பயக்கும், மேலும் கட்டிகளில் சிகிச்சையின் அழுத்தத்தைத் தக்கவைக்க உதவுகிறது.

மனதில் கொள்ள வேண்டிய வரம்புகள்

• மருத்துவமனைக்குச் செல்லும் பாதை. ஆன்கோஹீமாட்டாலஜிக்கான ASO திசை இப்போதுதான் உருவாகி வருகிறது; பாதுகாப்பு/விநியோக ஆய்வுகள் மற்றும் கீமோதெரபியுடன் துல்லியமான சேர்க்கை விதிமுறைகள் தேவை.
• AML இன் பன்முகத்தன்மை. அனைத்து நோயாளிகளும் RUNX1C→BTG2 அச்சு வழியாக மீண்டும் வருவதில்லை; "சுவிட்ச்" உண்மையில் இயக்கப்பட்டவர்களைத் தேர்ந்தெடுக்க சரிபார்க்கப்பட்ட பேனல்கள் தேவைப்படும்.
• விளைவுகளின் சான்றுகள்: இதுவரை செல்கள்/எலிகள் மற்றும் நோயாளிகளின் மூலக்கூறு விவரக்குறிப்பில் காட்டப்பட்டுள்ளது; உயிர்வாழும் நன்மை பற்றி பேச மருத்துவ பரிசோதனைகள் தேவை.

அடுத்து என்ன?

• கீமோதெரபி கட்டமைத்தலுடன் RUNX1C மற்றும் விழித்தெழுதல் மற்றும் கொல்லும் நெறிமுறைகளுக்கான ASO இன் உருவாக்கம்.
• செயலற்ற எதிர்ப்பை முன்கூட்டியே கண்டறிவதற்கான உயிரி குறிப்பான்களின் (RUNX1C, BTG2, RUNX1 மெத்திலேஷன்) மருத்துவ பரிசோதனை.
• ஐசோஃபார்ம் புற்றுநோயியல் AML ஐத் தாண்டிச் செல்கிறது: இதேபோன்ற ஐசோஃபார்ம் 'சுவிட்சுகள்' மற்ற இரத்தப் புற்றுநோய்கள் மற்றும் திடமான கட்டிகளில் மறைந்திருக்கிறதா என்பதைச் சோதித்தல்.

மூலம்: ஹான் சி. மற்றும் பலர். ஐசோஃபார்ம்-குறிப்பிட்ட RUNX1C-BTG2 அச்சு AML குயிசென்ஸ் மற்றும் கெமோரெசிஸ்டன்ஸை நிர்வகிக்கிறது. இரத்த புற்றுநோய் கண்டுபிடிப்பு, 2025. https://doi.org/10.1158/2643-3230.BCD-24-0327