பெருங்குடல் புற்றுநோய்க்கான ஸ்டேடின்கள்: 'கொலஸ்ட்ரால்' மருந்துகள் Wnt/β-கேட்டனின் பாதையை எவ்வாறு அடக்குகின்றன மற்றும் கட்டிகளைக் குறைக்கின்றன.

வழக்கமான ஸ்டேடின்கள் (முக்கியமாக சிம்வாஸ்டாடின்) பெருங்குடல் புற்றுநோய் மாதிரிகளில் முக்கிய ஆன்கோஜெனிக் Wnt/β-catenin பாதையை அடக்குகின்றன, SATB1/SATB2 புரதங்களின் சமநிலையை குறைவான ஆக்கிரமிப்பு பினோடைப்பை நோக்கி மாற்றுகின்றன, மேலும் குறிப்பிடத்தக்க பக்க விளைவுகள் இல்லாமல் எலிகளில் கட்டியின் நிறைவைக் குறைக்கின்றன என்பதை ஆராய்ச்சியாளர்கள் காட்டினர். இந்த வேலை Oncotarget இல் வெளியிடப்பட்டது.

பின்னணி

• இலக்கு ஏன் Wnt/β-catenin பாதை. பெரும்பாலான CRCகள் Wnt சமிக்ஞையை செயல்படுத்துவதன் மூலம் வகைப்படுத்தப்படுகின்றன; ~80% க்கும் அதிகமான நிகழ்வுகளில், APC இல் பிறழ்வுகள் உள்ளன, மேலும் குறைவாகவே, CTNNB1 மற்றும் பிறவற்றில் பிறழ்வுகள் உள்ளன. அடினோமாடோசிஸைத் தூண்டுவதும், வீரியம் மிக்க வளர்ச்சியை ஆதரிப்பதும் Wnt தான், ஆனால் அதன் நேரடித் தடுப்பு பெரும்பாலும் நச்சுத்தன்மையில் முடிகிறது.
• நேரடி Wnt தடுப்பான்களின் சிக்கல்: PORCN தடுப்பான் வகுப்பில் உள்ள மருந்துகள் (எ.கா., WNT974/LGK974) எலும்பு இழப்பை ஏற்படுத்துவதாக முன் மருத்துவ மற்றும் ஆரம்பகால மருத்துவ ஆய்வுகளில் காட்டப்பட்டுள்ளன, இது நீண்டகால சிகிச்சைக்கான தடைகளில் ஒன்றாகும். இது Wnt ஐ அமைதிப்படுத்த மென்மையான, "மறைமுக" வழிகளைத் தூண்டுகிறது.
• ஸ்டேடின்கள் ஏன் - மறுநிலைப்படுத்தலின் தர்க்கம். ஸ்டேடின்கள் மெவலோனேட் பாதையை (HMG-CoA ரிடக்டேஸ்) தடுக்கின்றன, இதன் மூலம் ராஸ்/ரோ மற்றும் பல ஆன்கோஜெனிக் அடுக்குகளின் பிரீனைலேஷனுக்குத் தேவையான ஐசோபிரெனாய்டுகளின் தொகுப்பைக் குறைக்கின்றன; செல்கள் மற்றும் விலங்குகளில் ஸ்டேடின்களின் "ஆன்டியன்கோஜெனிக்" விளைவுகள் குறித்து நிறைய தரவு குவிந்துள்ளது. ஆனால் புற்றுநோயின் ஒட்டுமொத்த ஆபத்து குறித்த மருத்துவ மெட்டா பகுப்பாய்வுகள் தெளிவற்ற முடிவுகளைத் தருகின்றன - கூடுதல் இயந்திர வேலை தேவைப்பட்டது.
• "சிறப்பு" குரோமாடின் ரெகுலேட்டர்களுடன் இணைப்பு. CRC இல், SATB1 மற்றும் SATB2 புரதங்கள் எதிர்மாறான வழிகளில் செயல்படுகின்றன: SATB1 படையெடுப்பு மற்றும் மோசமான முன்கணிப்புடன் தொடர்புடையது, அதே நேரத்தில் SATB2 மிகவும் சாதகமான போக்கோடு தொடர்புடையது மற்றும் ஒரு நோயறிதல்/முன்கணிப்பு குறிப்பானாக செயல்படுகிறது. அதே நேரத்தில், SATB1 செயல்பாட்டு ரீதியாக β-catenin உடன் குறுக்கிட்டு, ஒரு "உணவு" டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனல் லூப்பை உருவாக்குகிறது. இது Wnt ↔ SATB1/SATB2 அச்சை தலையீட்டிற்கு கவர்ச்சிகரமானதாக ஆக்குகிறது.
• தற்போதைய ஆய்வறிக்கை சரியாக என்ன சேர்க்கிறது? செல்கள், 3D ஸ்பீராய்டுகள் மற்றும் எலிகளில், ஸ்டேடின்கள் கோர் Wnt பாதை புரதங்களின் அளவைக் குறைக்கின்றன (β-catenin உட்பட), அதே நேரத்தில் SATB1 ஐ அடக்கி, பினோடைப்பை குறைந்த ஆக்கிரமிப்பு கொண்ட ஒன்றிற்கு மாற்றுகின்றன என்பதை ஆசிரியர்கள் காட்டினர்; மெவலோனேட்டைச் சேர்ப்பதன் மூலம் விளைவு மீளக்கூடியது, இது மெவலோனேட் பாதைக்கு ஒரு காரணப் பங்கைக் குறிக்கிறது. நேரடி Wnt தடுப்பான்களின் வரம்புகளைக் கருத்தில் கொண்டு, இந்த "மறைமுக" Wnt எதிர்ப்பு வழிமுறை சரியாகத் தேவைப்படுகிறது.

அவர்கள் என்ன செய்தார்கள்?

இந்தியாவைச் சேர்ந்த ஒரு குழு, பெருங்குடல் புற்றுநோய் (CRC) மாதிரியில் ஸ்டேடின்களின் செயல்பாட்டின் "மல்டி-ஓமிக்" பகுப்பாய்வை நடத்தியது: லிப்பிடோமிக்ஸ் + டிரான்ஸ்கிரிப்டோமிக்ஸ் + செல் கோடுகளில் புரோட்டியோமிக்ஸ் (HCT15, HCT116, HT29), 3D ஸ்பீராய்டுகள் மற்றும் எலிகள் மீதான இன் விவோ பரிசோதனைகள். முக்கிய ஆர்வம் Wnt/β-catenin பாதை மற்றும் தொடர்புடைய குரோமாடின் ரெகுலேட்டர்கள் SATB1/SATB2 மீதான விளைவு ஆகும். செல்லுலார் சோதனைகளுக்கு, சிம்வாஸ்டாடின் முக்கியமாக (பொதுவாக 10 μM), விலங்கு பரிசோதனைகளில் - சிம்வாஸ்டாடின் மற்றும் ரோசுவாஸ்டாடின் பயன்படுத்தப்பட்டது.

முக்கிய முடிவுகள்

• புரத மட்டத்தில் Wnt சமிக்ஞை அமைதியாக்கப்படுகிறது. RNA-seq Wnt மைய மரபணுக்களில் கிட்டத்தட்ட குறிப்பிடத்தக்க மாற்றங்களைக் காட்டவில்லை, ஆனால் புரோட்டியோமிக்ஸ் β-catenin, YAP, AXIN2, TCF4 மற்றும் பிற வீரர்களின் அளவுகளில் வீழ்ச்சியைக் காட்டுகிறது, அதே நேரத்தில் வீட்டு பராமரிப்பு புரதங்கள் (ஆக்டின், GAPDH) மாறாமல் உள்ளன. இது பாதையின் பிந்தைய டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனல் ஒடுக்கத்தைக் குறிக்கிறது.
• SATB1 குறைந்தது, SATB2 அதிகரித்தது/குறிப்பிடத்தக்க மாற்றம் இல்லை. இம்யூனோபிளாட்கள் ஆன்கோஜெனிக் SATB1 இல் குறைவையும் SATB2 இல் அதிகரிப்பை நோக்கிய போக்கையும் காட்டுகின்றன, இது 3D ஸ்பீராய்டுகளில் மீசன்கிமலில் இருந்து அதிக எபிதீலியல் நிலைக்கு (EMT → MET) "மாற்றத்துடன்" ஒத்துப்போகிறது.
• விளைவு உண்மையிலேயே "ஸ்டேடின் போன்றது." மெவலோனேட்டைச் சேர்ப்பது (HMG-CoA ரிடக்டேஸ் தொகுதியைத் தவிர்த்து) β-கேடெனின் மற்றும் SATB1 அளவுகளை மீட்டெடுக்கிறது - முக்கிய நடவடிக்கை மெவலோனேட் பாதை வழியாகும் என்பதற்கான தெளிவான அறிகுறியாகும்.
• வாழும் மாதிரிகளில், கட்டிகள் குறைக்கப்படுகின்றன. தோலடி ஊசி மூலம் செலுத்தப்படும் CRC செல்களைக் கொண்ட NOD-SCID எலிகளில், சிம்வாஸ்டாடின் அல்லது ரோசுவாஸ்டாடின் சிகிச்சையானது கட்டி சுமையில் குறிப்பிடத்தக்க குறைப்பை ஏற்படுத்தியது; அதே நேரத்தில், கட்டிகளில் SATB1 குறைக்கப்பட்டது. குறிப்பிடத்தக்க AEகள் இல்லாததை ஆசிரியர்கள் குறிப்பிடுகின்றனர்.

இது ஏன் முக்கியமானது?

அடினோமாக்கள் மற்றும் CRC முன்னேற்றத்திற்கான "பற்றவைப்பு" Wnt/β-catenin பாதை ஆகும், ஆனால் பாதை மையத்தின் நேரடி தடுப்பான்கள் நச்சுத்தன்மை வாய்ந்தவை/செயல்படுத்துவது கடினம். ஏற்கனவே அறியப்பட்ட மற்றும் மலிவான மருந்துகளான ஸ்டேடின்கள் இங்கே மறுசீரமைப்பிற்கான வேட்பாளர்கள்: அவை மறைமுகமாக Wnt ஐத் தாக்கி, SATB1 ஐக் குறைக்கின்றன (மோசமான முன்கணிப்புடன் தொடர்புடையது) மற்றும் ஒன்றாக ஒரு கட்டி எதிர்ப்பு பினோடைப்பை உருவாக்குகின்றன. இது, தற்போதுள்ள சிகிச்சைக்கு கூடுதலாகவும், ஆபத்து குழுக்களில் முதன்மை/இரண்டாம் நிலை தடுப்பு உத்திகளுக்கு ஸ்டேடின்களின் சாத்தியக்கூறுகள் பற்றிய ஜர்னல் பத்திரிகை வெளியீட்டின் ஆய்வறிக்கைகளுடன் ஒத்துப்போகிறது.

முக்கியமான விவரங்கள் மற்றும் எச்சரிக்கைகள்

• இது இன்னும் முன் மருத்துவ பரிசோதனைதான். நாம் செல் மாதிரிகள் மற்றும் எலிகளைப் பற்றிப் பேசுகிறோம்; கண்டுபிடிப்புகளை நோயாளிகளுக்குப் பயன்படுத்துவது மிக விரைவில். மாற்று மற்றும் "கடினமான" விளைவுகளுடன் கூடிய சீரற்ற மருத்துவ பரிசோதனைகள் தேவை.
• மருந்தளவு மற்றும் மருந்தியல். 10 μM மற்றும் இன் விவோ 40 மி.கி/கி.கி (சிம்வாஸ்டாட்டினுக்கு) இன் விட்ரோ ஒப்பீடு நேரடியாக மாற்றத்தக்கது அல்ல என்று ஆய்வறிக்கை விவாதிக்கிறது: கல்லீரல் வளர்சிதை மாற்றம், விநியோகம் மற்றும் புரத பிணைப்பு ஆகியவை கிடைக்கக்கூடிய செறிவைக் குறைக்கின்றன. மருத்துவ மொழிபெயர்ப்புக்கு முன் இதைக் கருத்தில் கொள்வது முக்கியம்.
• எல்லா ஸ்டேடின்களும் ஒரே மாதிரியானவை அல்லவா? சிம்வாஸ்டாடின் மற்றும் ரோசுவாஸ்டாடினுக்கு விளைவுகள் காட்டப்பட்டுள்ளன; வகுப்பிற்குள் வேறுபாடுகள் சாத்தியமாகும் (லிபோபிலிசிட்டி, திசு ஊடுருவல்). இது எதிர்கால ஆராய்ச்சிக்கான ஒரு தனி பணியாகும்.

அடுத்து என்ன?

CRC-க்கான கீமோ-/இலக்கு சிகிச்சையுடன் ஸ்டேடின்களின் சேர்க்கைகளைச் சோதித்தல், SATB1/SATB2-ஐ மறுமொழி குறிப்பான்களாகச் சரிபார்த்தல் மற்றும் வெவ்வேறு பிறழ்வு சுயவிவரங்களைக் கொண்ட நோயாளிகளில் (APC, CTNNB1, முதலியன) "ஆன்டி-Wnt" விளைவு பாதுகாக்கப்படுகிறதா என்பதைச் சோதித்தல் ஆகியவற்றை ஆசிரியர்கள் முன்மொழிகின்றனர். சமிக்ஞைகள் உறுதிப்படுத்தப்பட்டால், புற்றுநோயியல் நிபுணர்கள் நிலையான சிகிச்சை முறைகளை மேம்படுத்த அணுகக்கூடிய கருவியைக் கொண்டிருப்பார்கள்.

மூலம்: திரிபாதி எஸ். மற்றும் பலர். பெருங்குடல் புற்றுநோயில் Wnt/β-catenin சமிக்ஞையை மாடுலேட் செய்வதன் மூலம் ஸ்டேடின்கள் கட்டி எதிர்ப்பு திறனை வெளிப்படுத்துகின்றன. Oncotarget 16 (2025): 562–581. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28755