அரிய பிறழ்வுகள் 8 புதிய ஸ்கிசோஃப்ரினியா ஆபத்து மரபணுக்களை எடுத்துக்காட்டுகின்றன

ஸ்கிசோஃப்ரினியாவில் முழு-மரபணு எக்ஸோம் வரிசைமுறையின் மிகப்பெரிய மெட்டா பகுப்பாய்வு, நோயின் "மரபணு வரைபடத்தின்" எல்லைகளைத் தள்ளியுள்ளது. ஆராய்ச்சியாளர்கள் 4,650 நோயாளிகள் மற்றும் 5,719 கட்டுப்பாடுகளிடமிருந்து புதிய தரவை முன்னர் வெளியிடப்பட்ட தரவுத் தொகுப்புகளுடன் இணைத்து, மாதிரியை 28,898 வழக்குகள், 103,041 கட்டுப்பாடுகள் மற்றும் 3,444 புரோபேண்ட்-பெற்றோர் ட்ரையோக்களாகக் கொண்டு வந்தனர். இதன் விளைவாக, கடுமையான எக்ஸோம் முக்கியத்துவத்தின் மட்டத்தில் (STAG1 மற்றும் ZNF136) இரண்டு ஆபத்து மரபணுக்களும், FDR < 5% மட்டத்தில் ஆறு ஆபத்து மரபணுக்களும் உள்ளன. இந்த வேலை சீர்குலைந்த குரோமாடின் அமைப்பின் பங்கை வலுப்படுத்துகிறது மற்றும் மாதிரிகள் மற்றும் இலக்கு உயிரியலுக்கான குறிப்பிட்ட வேட்பாளர்களை வழங்குகிறது.

ஒரு முக்கியமான விவரம் என்னவென்றால், அவை புள்ளிவிவரங்களை மட்டும் அதிகரிக்கவில்லை, மாறாக அரிதான மற்றும் பொதுவான மாறுபாடுகளின் ஒருங்கிணைப்பைக் காட்டின: STAG1 மற்றும் KLC1 க்கு ஒரே இடத்தில் GWAS இன் படி "நுண்ணிய வரைபட" தொடர்புகள் உள்ளன, மேலும் STAG1 க்கு இது ஒரு "அலெலிக் தொடரை" உருவாக்குகிறது - பொதுவான பலவீனமான அல்லீல்கள் முதல் அரிதான ஆனால் வலுவான சேதப்படுத்தும் பிறழ்வுகள் வரை. இது அரிதான மாறுபாடுகளின் மாதிரிகளில் காணப்படும் வழிமுறைகள் ஒரு பரந்த மருத்துவமனைக்கு பொருத்தமானதாக இருக்கும் வாய்ப்பை அதிகரிக்கிறது.

பின்னணி

ஸ்கிசோஃப்ரினியா மிகவும் "மரபணு ரீதியாக சிக்கலான" மன நோய்களில் ஒன்றாகும்: அதன் பரம்பரைத்தன்மை 60-80% என மதிப்பிடப்பட்டுள்ளது, இதில் பங்களிப்புகள் சிறிய விளைவைக் கொண்ட ஆயிரக்கணக்கான பொதுவான அல்லீல்கள் (GWAS வரைபடம் ஏற்கனவே நூற்றுக்கணக்கான இடங்களை உள்ளடக்கியது) மற்றும் மரபணுவின் குறியீட்டு பகுதிகளில் அரிதான ஆனால் "வலுவான" பிறழ்வுகள் இரண்டிலிருந்தும் வருகின்றன. நவீன பெரிய GWAS, சமிக்ஞைகள் குறிப்பாக உற்சாகமான மற்றும் தடுக்கும் நியூரான்களில் வேலை செய்யும் மரபணுக்களில் குவிந்துள்ளன மற்றும் சினாப்டிக் டிரான்ஸ்மிஷனுடன் தொடர்புடையவை, அதாவது மூளை நெட்வொர்க்குகளின் "வயரிங்" இல் உள்ளன என்பதைக் காட்டுகின்றன. இந்தப் பின்னணியில்தான் அரிதான, சேதப்படுத்தும் மாறுபாடுகள் "இயந்திர நங்கூரங்கள்" என சுவாரஸ்யமாக உள்ளன: அவை குறைவான வாய்ப்புள்ளவை, ஆனால் பாதிக்கப்படக்கூடிய உயிரியல் பாதைகளை முன்னிலைப்படுத்துவதில் சிறந்தவை.

சமீபத்திய ஆண்டுகளில், SCHEMA கூட்டமைப்பு எக்ஸோம் தரவைச் சேகரித்து இணைத்து, முதல் முறையாக பல மரபணுக்களில் உள்ள அரிய "உடைக்கும்" மாறுபாடுகள் (முன்கூட்டிய நிறுத்தக் கோடன்கள், அதிக-தீங்கு மிஸ்சென்ஸ்) ஸ்கிசோஃப்ரினியாவின் அபாயத்தை கணிசமாக அதிகரிக்கின்றன என்பதை நம்பிக்கையுடன் நிரூபித்துள்ளது. அந்த நேரத்தில், ஒரு கண்டிப்பான முக்கியத்துவ மட்டத்தில், ஒரு டஜன் மரபணுக்களை "பிடிக்கவும்" மற்றும் பிற நரம்பியல் வளர்ச்சிக் கோளாறுகளுடன் (ஆட்டிசம், கால்-கை வலிப்பு, மனநல குறைபாடு) முக்கியமான சந்திப்புகளை கோடிட்டுக் காட்டவும் முடிந்தது - இந்த நிலைமைகள் பொதுவான உயிரியல் கட்டமைப்பைக் கொண்டுள்ளன என்பதற்கான மற்றொரு வாதம். ஆனால் அத்தகைய மெட்டா பகுப்பாய்வுகள் கூட புள்ளிவிவர சக்தியைக் கொண்டிருந்தன: நம்பிக்கையுடன் புதிய மரபணுக்களைச் சேர்க்க, பல்லாயிரக்கணக்கான எக்ஸோம்கள் மற்றும் ட்ரையோவுடன் கேஸ்-கட்டுப்பாட்டின் கலவை (டி நோவோ பிறழ்வுகளுக்கான தேடல்) தேவை.

இந்த இடைவெளியைத்தான் நேச்சர் கம்யூனிகேஷன்ஸில் உள்ள தற்போதைய ஆய்வறிக்கை மூடுகிறது: ஆசிரியர்கள் எக்ஸோம் மாதிரியை ~29,000 வழக்குகள், >100,000 கட்டுப்பாடுகள் மற்றும் 3,400 ட்ரையோக்கள் என விரிவுபடுத்துகிறார்கள், புதிய மற்றும் வெளியிடப்பட்ட தரவை இணைத்து எக்ஸோம் முக்கியத்துவ மட்டத்தில் அரிய பிறழ்வு சமிக்ஞையைப் பிழிந்து, பொதுவான அல்லீல்களின் வரைபடத்துடன் (GWAS) ஒன்றிணைவதற்கான சோதனை செய்கிறார்கள். அரிதான மற்றும் பொதுவான மாறுபாடுகளின் இந்த இணைப்பு உயிரியலுக்கு முன்னுரிமை அளிப்பதற்கு முக்கியமாகும்: ஒரு இடம் இரு பக்கங்களிலிருந்தும் உறுதிப்படுத்தப்பட்டால், அது உண்மையில் காரண மரபணு/பாதையாக இருப்பதற்கான நிகழ்தகவு வியத்தகு முறையில் அதிகரிக்கிறது.

கோட்பாட்டளவில், இது இரண்டு நடைமுறை நன்மைகளை அளிக்கிறது. முதலாவதாக, குறிப்பிட்ட ஆபத்து மரபணுக்களுக்கான துல்லியமான மாதிரிகள் (iPSC நியூரான்கள், CRISPR) - குரோமாடின்/டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் அமைப்பின் கட்டுப்பாட்டாளர்கள் முதல் சினாப்டிக் டிரான்ஸ்மிஷன் மற்றும் ஆக்சோனல் டிரான்ஸ்போர்ட்டில் பங்கேற்பாளர்கள் வரை. இரண்டாவதாக, எதிர்கால மருத்துவ பரிசோதனைகளின் உயிரியல் அடுக்குப்படுத்தல்: அரிதான "ஆங்கர்" பிறழ்வுகளைக் கொண்ட நோயாளிகளின் துணைக்குழுக்கள் தடுப்பு பரிமாற்றம், சினாப்டிக் பிளாஸ்டிசிட்டி அல்லது மரபணு ஒழுங்குமுறையை பாதிக்கும் மருந்துகளுக்கு வித்தியாசமாக பதிலளிக்கலாம். ஆனால் இந்த தர்க்கம் செயல்பட, அரிய மாறுபாடுகளின் வரைபடம் அடர்த்தியாக மாற வேண்டும் - அதனால்தான் எக்ஸோம் அளவு மற்றும் GWAS உடன் ஒருங்கிணைப்பில் அடுத்த "பாய்ச்சல்" மிக முக்கியமானது.

அவர்கள் சரியாக என்ன கண்டுபிடித்தார்கள்?

• எக்ஸோம் முக்கியத்துவம் (போன்ஃபெரோனி):
  STAG1 (PTV + மிஸ்ஸென்ஸ் MPC > 2; P = 3.7 × 10⁻⁸) என்பது கோஹசின் வளாகத்தின் ஒரு அங்கமாகும், இது மரபணுவின் இடஞ்சார்ந்த கட்டமைப்பிற்கு ஒரு திறவுகோலாகும் (TADகள், டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் ஒழுங்குமுறை);
  ZNF136 (PTV; P = 6.2 × 10⁻⁷) என்பது ஒரு KRAB துத்தநாக-விரல் அடக்கி, அதன் செயல்பாட்டு ஆய்வு மோசமாக உள்ளது.
• FDR < 5% இல் புதிய மரபணுக்கள்:
  SLC6A1 (GAT-1, GABA டிரான்ஸ்போர்ட்டர்; மிசென்ஸ் வழியாக இணைப்பு),
  KLC1 (கினசின் ஒளி சங்கிலி; மிசென்ஸ்),
  PCLO (பிக்கோலோ, செயலில் உள்ள சினாப்ஸ் மண்டலம்),
  ZMYND11 (H3.3K36me3 டேக் ரீடர், டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனல் ஒழுங்குமுறை),
  BSCL2 (சீபின், EP உயிரியல்),
  CGREF1 (செல் வளர்ச்சி சீராக்கி).
• பிற கோளாறுகளுடன் குறுக்குவழி: STAG1, SLC6A1, ZMYND11, CGREF1 ஆகியவற்றில் அரிய குறியீட்டு வகைகளின் செறிவூட்டல் நரம்பியல் வளர்ச்சி மற்றும் மனநல நிலைமைகளில் காணப்பட்டுள்ளது, இது ஒரு பொதுவான மரபணு கட்டமைப்பை மேலும் குறிக்கிறது.

இது ஏன் முக்கியமானது? முதலாவதாக, "குரோமாடின்" கோடு வலுவடைந்துள்ளது: STAG1 மரபணு இடவியலின் (கோஹசின், TAD எல்லைகள்) பாதிப்பை நேரடியாகக் குறிக்கிறது, இது DNA இன் கட்டமைப்பு அமைப்பை சீர்குலைக்கும் மாறுபாடுகளுக்கான முந்தைய சமிக்ஞைகளுடன் ஒத்துப்போகிறது. இரண்டாவதாக, SLC6A1 என்பது GABAergic செயலிழப்புக்கு ஒரு தெளிவான பாலமாகும்: GABA டிரான்ஸ்போர்ட்டரில் உள்ள தீங்கு விளைவிக்கும் மிஸ்சென்ஸ் பிறழ்வுகள் தர்க்கரீதியாக தடுப்பு பரிமாற்றத்தில் ஏற்படும் மாற்றங்களுடன் தொடர்புடையவை. மூன்றாவதாக, PCLO மற்றும் KLC1 ஆகியவை சினாப்டிக் மண்டலம் மற்றும் அச்சு போக்குவரத்தின் கூறுகளை படத்திற்குச் சேர்க்கின்றன - அங்கு சமிக்ஞைகளின் நுட்பமான "தளவாடங்கள்" எளிதில் சீர்குலைக்கப்படுகின்றன.

அது எப்படி செய்யப்பட்டது - ஏன் நம்ப வேண்டும்

• புதிய குழு + மெட்டா பகுப்பாய்வு: புதிய 4,650/5,719 இல் பொது எக்ஸோம் தரவு சேர்க்கப்பட்டது, அரிய குறியீட்டு வகைகளின் மரபணு வாரியான பகுப்பாய்வு (PTV, MPC வரம்புகளுடன் மிஸ்ஸென்ஸ்) பயன்படுத்தப்பட்டது, மூவரிடமிருந்து வழக்கு-கட்டுப்பாடு மற்றும் டி நோவோ சமிக்ஞைகள் தனித்தனியாக மெட்டா பகுப்பாய்வு செய்யப்பட்டன. எக்ஸோம் முக்கியத்துவ வரம்பு 1.63 × 10⁻⁶ (30,674 சோதனைகள்).
• கலைப்பொருள் கட்டுப்பாடு: வரிசைமுறை கவரேஜ் பகுப்பாய்வு, கட்டுப்பாடுகள்/வழக்குகளில் "ஒத்த" சிங்கிள்டன்களுக்கான உணர்திறன் சோதனைகள் - இதன் விளைவாக அரிதான தீங்கு விளைவிக்கும் மாறுபாடுகளுக்கான விளைவுகள் தவறான நேர்மறைகளுக்குப் பதிலாக பழமைவாதமாக மதிப்பிடப்படுகின்றன.
• தரவு அடுக்குகளின் ஒருங்கிணைப்பு: அரிய குறியீட்டு முறை + பொதுவான அல்லீல்கள் (GWAS நுண்-வரைபடம்) + CNV லோகியுடன் (எ.கா. NRXN1) தொடர்பு - காரணகாரியத்தில் நம்பிக்கையை அதிகரிக்கும் உன்னதமான "முக்கோணமாக்கல்".

இது பழைய SCHEMA படத்துடன் என்ன சேர்க்கிறது?

• இந்த வேலைக்கு முன்பு, ~12 மரபணுக்கள் எக்ஸோம் முக்கியத்துவத்தைக் கொண்டிருந்தன; ஆசிரியர்கள் FDR வேட்பாளர்களில் இருவரை (STAG1, ZNF136) உறுதிசெய்து "அதிகரித்தனர்", மேலும் FDR < 5% அளவில் மேலும் ஆறு பேரை "சேர்த்தனர்". வேறு வார்த்தைகளில் கூறுவதானால், எக்ஸோம் வரைபடம் விரிவடைந்து மிகவும் துல்லியமாக மாறியது.

நடைமுறை அர்த்தம் - பல ஆண்டுகளின் அடிவானத்தில்

• மாதிரிகள் மற்றும் இலக்கு பரிசோதனை:
  • "இரட்டை" வேட்பாளர்களாக STAG1/KLC1
  (அரிதான+பொதுவான மாறுபாடுகள்) - செல்லுலார்/விலங்கு மாதிரிகளுக்கு முதல் முன்னுரிமை; • SLC6A1 - நோயாளி துணைக்குழுக்களில் GABAergic மருந்தியலைப் படிப்பதற்கான ஒரு இயற்கையான நுழைவுப் புள்ளி.
• செயல்பாட்டு சோதனைகள்: • குரோமாடின் தடயங்களைப் படித்தல், அல்லீல்களின் CRISPR திருத்துதல், தொடர்புடைய நியூரான் வகைகள் மற்றும் வளர்ச்சி நிலைகளில் TAD எல்லைகளின் பகுப்பாய்வு; • நியூரான்களில் போக்குவரத்து மற்றும் டிரான்ஸ்போர்ட்டர்களில் SLC6A1/KLC1
  மிஸ்சென்ஸ் பிறழ்வுகளின் விளைவைச் சோதித்தல்.
  
• மருத்துவக் கண்ணோட்டம்:
  • "நாளை மருத்துவமனையில் ஒரு சோதனை" பற்றி அல்ல, ஆனால் எதிர்கால சோதனைகளில் அடுக்குப்படுத்தல் மற்றும் உயிரியல் துணைக்குழுக்கள் பற்றி;
  • மரபணு சுயவிவரத்திற்கும் தடுப்பு பரவல் அல்லது குரோமாடின் ஒழுங்குமுறையை பாதிக்கும் மருந்துகளுக்கான பதிலுக்கும் இடையிலான சாத்தியமான இணைப்பு.

கட்டுப்பாடுகள்

• எக்ஸோம் என்பது பகுதிகளை குறியிடுகிறது; குறியிடப்படாத பகுதிகளில் அரிதான ஒழுங்குமுறை மாறுபாடுகளைப் பிடிக்காது (WGS இங்கே வரும்).
• பெரும்பாலான செயல்பாட்டு முடிவுகள் மரபணு குறிப்புகளிலிருந்து பெறப்பட்டவை; ZNF136 க்கு கிட்டத்தட்ட எந்த வழிமுறைகளும் இல்லை - "ஈரமான" உயிரியல் முன்னால் உள்ளது.
• அரிதான பிறழ்வுகளின் விளைவுகள் பெரியவை ஆனால் அரிதானவை; அவை முழு நோயையும் "விளக்குவதில்லை", மாறாக பாதிக்கப்படக்கூடிய பாதைகளைக் குறிக்கின்றன.

அறிவியல் அடுத்து என்ன கேட்கும்?

• TAD எல்லைகள் மற்றும் மேம்படுத்தி-ஊக்குவிப்பான் தொடர்புகளை சீர்குலைக்கும் அரிய குறியீட்டு அல்லாத மாறுபாடுகளைத் தேட முழு மரபணு வரிசைமுறை (WGS).
• மனித iPSC-பெறப்பட்ட நியூரான்களில் புதிய ஆபத்து மரபணுக்களின் (குறிப்பாக ZNF136, CGREF1, BSCL2 ) செயல்பாட்டு சரிபார்ப்பு.
• வளரும் மூளையில் உள்ள ஓம்னிக்ஸ்களை இணைத்தல்: எக்ஸோம் + ஒற்றை செல் டிரான்ஸ்கிரிப்டோம் + எபிஜெனோம் - ஒரு பிறழ்வு "எப்போது, எங்கே" தாக்குகிறது என்பதைப் பிடிக்க.

முடிவுரை

அரிதான "திருப்புமுனை" பிறழ்வுகள், குரோமாடின் கட்டமைப்பு (STAG1) முதல் GABAergic பரிமாற்றம் (SLC6A1) வரை ஸ்கிசோஃப்ரினியாவின் பாதிக்கப்படக்கூடிய வழிமுறைகளை தொடர்ந்து வெளிப்படுத்துகின்றன. பொதுவான மாறுபாடுகளிலிருந்து தரவுகளுடன் ஒன்றிணைவது இந்த மரபணுக்களை செயல்பாட்டு உயிரியல் மற்றும் எதிர்கால நோயாளி அடுக்குப்படுத்தலுக்கு முதன்மை வேட்பாளர்களாக ஆக்குகிறது.

மூலம்: சிக் எஸ்எல் மற்றும் பலர். முழு-எக்ஸோம் வரிசைமுறை பகுப்பாய்வு ஸ்கிசோஃப்ரினியாவிற்கான ஆபத்து மரபணுக்களை அடையாளம் காட்டுகிறது. நேச்சர் கம்யூனிகேஷன்ஸ், 2 ஆகஸ்ட் 2025. https://doi.org/10.1038/s41467-025-62429-y