காந்தத்தால் கட்டுப்படுத்தப்பட்ட முழு செல் தடுப்பூசி: தனிப்பயனாக்கப்பட்ட புற்றுநோய் எதிர்ப்பு சிகிச்சையை நோக்கி ஒரு படி

சீனாவைச் சேர்ந்த ஒரு குழு எளிமையான ஆனால் துணிச்சலான தந்திரத்தைக் கண்டுபிடித்துள்ளது: கட்டி செல்களை எடுத்து, இரும்பு குளோரைடு (FeCl₃) கரைசலைக் கொண்டு "கொல்லுங்கள்", இது அவற்றை கடினமாகவும், பிரிக்காததாகவும்,... நொடிகளில் காந்தமாகவும் ஆக்குகிறது. இந்த "சிற்பம் போன்ற" செல்கள் அவற்றின் சொந்த கட்டி ஆன்டிஜென்களின் முழு தொகுப்பையும் தக்கவைத்து, வெளிப்புற காந்தத்தால் ஈர்க்கப்படும் திறனைப் பெற்றுள்ளன. ஒரு சிரிஞ்ச் அத்தகைய "காந்த முகமூடிகளால்" (MASK-செல்கள்) நிரப்பப்படுகிறது, ஒரு லேசான நோயெதிர்ப்பு துணை (MPLA) சேர்க்கப்படுகிறது, மேலும் முழு செல் தடுப்பூசி MASKv பெறப்படுகிறது. இது ஒரு பைபாஸ் பாதையில் - நரம்பு வழியாக - அனுப்பப்படலாம், பின்னர் ஒரு காந்தம் மூலம் கட்டிக்கு "கவர்ந்து" அங்கு உள்ளூர் நோயெதிர்ப்பு மறுமொழியை எழுப்ப முடியும். இந்த ஆய்வு தெரனோஸ்டிக்ஸ் இதழில் வெளியிடப்பட்டது.

எலிகளில் என்ன காட்டப்பட்டது

• துல்லியமான இலக்கு. ஊசி போட்ட பிறகு எலியின் தோலில் கட்டி இருக்கும் இடத்தில் ஒரு சிறிய நியோடைமியம் காந்தம் இணைக்கப்பட்டபோது, பெயிண்ட் என்று பெயரிடப்பட்ட MASK செல்கள் கட்டி முனையில் துல்லியமாக குவிந்தன. காந்தம் இல்லாமல், அவை மிகவும் குறைவாகவே துல்லியமாக விநியோகிக்கப்பட்டன. கல்லீரலில், ஆர்த்தோடோபிக் மாதிரியில், அதே கதைதான்: வயிற்றில் உள்ள காந்தம் புற்றுநோய் மண்டலத்தில் தடுப்பூசியை "தடுத்து" அதன் உள்ளூர் இருப்பை நீடித்தது.
• வளர்ச்சி தடுப்பு மற்றும் உயிர்வாழ்வு. "காந்த வழிசெலுத்தல்" கட்டி எதிர்ப்பு விளைவை மேம்படுத்தியது: கட்டிகள் குறிப்பிடத்தக்க அளவில் சிறியதாக இருந்தன மற்றும் உயிர்வாழும் வளைவுகள் காந்தம் இல்லாமல் அதே தடுப்பூசியைப் பெற்ற எலிகளை விட சிறப்பாக இருந்தன. பிரிவுகளில், கட்டியில் அதிக நெக்ரோசிஸ், பிரிவு குறிப்பான் Ki-67 குறைவாகவும், கட்டியில் அதிக CD8⁺-T செல்கள் இருந்தன.
• திசுக்களில் என்ன நடக்கிறது (ஸ்பேஷியல் டிரான்ஸ்கிரிப்டோமிக்ஸ்). ஸ்பேஷியல் "ஓமிக்ஸ்" படி, MASKv (Sox10 மார்க்கர் உட்பட) க்குப் பிறகு கட்டியில் மெலனோமா செல்களின் விகிதம் குறைந்தது, முதிர்ந்த டென்ட்ரிடிக் செல்கள் (CD40, CD80, CD86) மற்றும் CD8 T செல்கள் அதிகரித்தன, அழற்சி மரபணுக்கள் (Ccl4, Tnf) வளர்ந்தன, மேலும் முன்னேற்றக் குறிகாட்டிகள் (எ.கா., S100B, விமென்டின்) குறைந்தன. இது நோயெதிர்ப்பு கட்டுப்பாட்டை நோக்கி நுண்ணிய சூழலின் மறுசீரமைப்பு போல் தெரிகிறது.
• நோயெதிர்ப்பு சிகிச்சையுடன் சினெர்ஜி. ஆன்டி-PD-1 உடன் இணைந்து, MASKv கட்டி வளர்ச்சியை கிட்டத்தட்ட நிறுத்தியது; 60 வது நாளில், பாதி விலங்குகள் இன்னும் உயிருடன் இருந்தன. இணையாக, செயல்பாட்டு சைட்டோடாக்ஸிக் CD8⁺ (IFN-γ⁺, TNF-α⁺) விகிதம் அதிகரித்தது. விளைவு பல மாதிரிகளில் (B16-OVA, MC38) மீண்டும் உருவாக்கப்பட்டது.

இது ஏன் வேலை செய்யக்கூடும்?

• ஆன்டிஜென்களின் முழுமையான "பட்டியல்". ஒன்று அல்லது இரண்டு புரதங்களைக் கொண்ட தடுப்பூசிகளைப் போலன்றி, ஒரு முழு-செல் "முகமூடி" கட்டி இலக்குகளின் முழு உண்மையான தொகுப்பையும் கொண்டுள்ளது - பன்முகத்தன்மை மற்றும் ஏய்ப்பைத் தவிர்ப்பதற்கான ஒரு வாய்ப்பு.
• இலக்கு செயல்படுத்தல். காந்தம் தடுப்பூசியை செயல்பாடு தேவைப்படும் இடத்திற்கு சரியாகக் கொண்டுவருகிறது, இது ஒத்த ஆன்டிஜென்களைக் கொண்ட சாதாரண திசுக்களைத் தாக்க நோயெதிர்ப்பு மண்டலத்தின் தூண்டுதலைக் குறைக்கிறது.
• வீக்கத்தின் "தீப்பொறி". MASK செல்களில் உள்ள இரும்பு, உள்ளார்ந்த நோய் எதிர்ப்பு சக்தியை கூடுதலாக "சூடாக்கி", டென்ட்ரிடிக் செல்கள் முதிர்ச்சியடையவும், கட்டி துண்டுகளை T செல்களுக்குக் காட்டவும் உதவுகிறது என்று ஆசிரியர்கள் விவாதிக்கின்றனர். முறையாக, இது ஒரு கருதுகோள், ஆனால் இது கவனிக்கப்பட்ட படத்துடன் ஒத்துப்போகிறது.

இது எவ்வளவு பாதுகாப்பானது?

இந்த ஆய்வறிக்கையில் மனிதர்கள் பற்றிய தரவுகள் இல்லை, எலிகள் பற்றிய தரவுகள் மட்டுமே உள்ளன. FeCl₃ சிகிச்சையே "உடனடியாக" செல்களைக் கொல்கிறது (இது அப்போப்டோசிஸ் அல்லது ஃபெரோப்டோசிஸ் அல்ல), எனவே அவை பெருகாது; கலாச்சாரங்களில், மேக்ரோபேஜ்கள் அவற்றை தயக்கத்துடன் "சாப்பிட்டன". ஆனால் சாத்தியமான அபாயங்களுக்கு (இரும்பு, தோல் சார்ந்த டிப்போக்கள், முறையான வீக்கம், நோயெதிர்ப்பு நோயியல்) தனி நச்சுயியல் தேவைப்படுகிறது. உடலில் இரும்புச் சுமை இருக்கும்போது MASK போன்ற செல்கள் தோன்றுவதற்கான சாத்தியக்கூறு குறித்த கேள்வி இன்னும் ஆய்வு செய்யப்படவில்லை என்பதை ஆசிரியர்கள் வெளிப்படையாகக் குறிப்பிடுகின்றனர்.

வரம்புகள் மற்றும் அடுத்து என்ன

• இதுவரை, விலங்குகளில் மட்டுமே. எலி மெலனோமா மற்றும் பெருங்குடல் மாதிரிகள் வேலைக்காரிகள், ஆனால் அவை மருத்துவத்திலிருந்து வெகு தொலைவில் உள்ளன: மருந்தியக்கவியல், GLP நச்சுயியல், கலவையின் தரப்படுத்தல் (எவ்வளவு இரும்பு, எவ்வளவு MPLA), GMP உற்பத்தி தேவை.
• உயிரணுக்களின் மூலம். உண்மையில், நோயாளியின் சொந்த கட்டி செல்களிலிருந்து (தானாகவே) தடுப்பூசி தயாரிப்பது அர்த்தமுள்ளதாக இருக்கிறது. இது தளவாடங்களைச் சேர்க்கிறது: சேகரிப்பு, செயலாக்கம், மலட்டுத்தன்மை/சாத்தியக் கட்டுப்பாடு, சேமிப்பு.
• காந்தம் - ஒரு நன்மை மற்றும் ஒரு சவால். ஒரு எலிக்கு வெளிப்புற காந்தம் எளிமையானது, ஆனால் ஒரு மனிதனுக்கு, கட்டியின் அளவு, ஆழம், வெளிப்பாடு நேரம், மீண்டும் மீண்டும் வருதல் மற்றும் MRI இணக்கத்தன்மை போன்ற சிக்கல்கள் தீர்க்கப்பட வேண்டும்.
• சேர்க்கைகள். விலங்குகளில், சிறந்த இயக்கவியல் ஆன்டி-PD-1 உடன் உள்ளது. மருத்துவமனையில், இது கிட்டத்தட்ட நிச்சயமாக ஒரு சேர்க்கை சிகிச்சை முறையாக இருக்கும்.

ஆசிரியர்களின் கருத்துகள்

• "எங்கள் யோசனை எளிது: நோயாளியின் சொந்த கட்டி செல்களை ஒரு தடுப்பூசியாக மாற்றி, அது மிகவும் தேவைப்படும் இடத்தில் - கட்டியிலேயே - ஒரு காந்தம் போல அதைப் பிடித்துக் கொள்ளுங்கள்."
• "FeCl₃ "முகமூடி" செல்களை அதிக நோயெதிர்ப்புத் திறன் கொண்டதாகவும் அதே நேரத்தில் சற்று காந்தத்தன்மை கொண்டதாகவும் ஆக்குகிறது: இந்த வழியில் டென்ட்ரிடிக் செல்கள் மூலம் ஆன்டிஜென்களைப் பிடிப்பதை அதிகரிக்கிறோம் மற்றும் தடுப்பூசி உடல் முழுவதும் "பரவுவதை" தடுக்கிறோம்."
• "உள்ளூர்மயமாக்கல் முக்கியமானது. ஆன்டிஜென்கள் கட்டியில் இருக்கும்போது, டி-செல் பதில் அடர்த்தியாகவும், அதிக இலக்காகவும் இருக்கும், மேலும் பக்க விளைவுகள் குறைக்கப்படும்."
• "CD8⁺ T செல் ஊடுருவல் அதிகரிப்பதையும், நோயெதிர்ப்புத் தடுப்பு மருந்திலிருந்து அழற்சி எதிர்ப்பு மருந்தாக நுண்ணிய சூழலில் மாற்றம் ஏற்படுவதையும் நாங்கள் காண்கிறோம்; ஆன்டி-PD-1 உடன் இணைந்து, விளைவு இன்னும் வலுவாக உள்ளது."
• "இந்த தொழில்நுட்பம் முடிந்தவரை யதார்த்தமானது: மலிவான வினைப்பொருட்கள், வெளிப்புற காந்தம், குறைந்தபட்ச பொறியியல் - இது ஒரு மருத்துவமனைக்கு மாற்றப்படும் வாய்ப்பை அதிகரிக்கிறது."
• "வரம்புகள் தெளிவாக உள்ளன: இவை எலிகள், பெரும்பாலும் மேலோட்டமான கட்டிகள் - ஆழமானவற்றுக்கு, புலங்கள் மற்றும் கேரியர்களின் வேறுபட்ட வடிவியல் தேவை."
• "பாதுகாப்பு இன்னும் நெருக்கமாக ஆய்வு செய்யப்பட வேண்டும்: இரும்பு அளவுகள், நீண்ட கால தக்கவைப்பு, சாத்தியமான உள்ளூர் திசு சேதம்."
• "அடுத்த படிகள் பெரிய விலங்குகள், காந்தத் தாங்கிகள்/திட்டுகளை மேம்படுத்துதல், மெட்டாஸ்டாஸிஸ் மாதிரிகள் மற்றும் நிலையான சேர்க்கைகளில் சோதனை (கதிர்வீச்சு, கீமோதெரபி, இலக்கு சிகிச்சை) ஆகும்."
• "இது ஒரு தனிப்பயனாக்கப்பட்ட தளமாக இருக்கலாம்: நாங்கள் ஒரு குறிப்பிட்ட கட்டியிலிருந்து செல்களை எடுத்து, அவற்றை விரைவாக 'முகமூடி' வைத்து, அவற்றைத் திருப்பித் தருகிறோம் - சுழற்சி வாரங்கள் அல்ல, நாட்கள் ஆகும்."
• "உள்ளூர் தடுப்பூசியால் அதிகம் பயனடையக்கூடிய நோயாளிகளைத் தேர்ந்தெடுப்பதற்கு மறுமொழி பயோமார்க்ஸர்கள் (DC அடர்த்தி, IFN-γ கையொப்பம், TCR திறன்) பயனுள்ளதாக இருக்கும்."

சுருக்கம்

"உயிருடன் ஆனால் உயிருடன் இல்லாத" முழு செல் புற்றுநோய் எதிர்ப்பு தடுப்பூசிகளின் புதிய வகையை ஆசிரியர்கள் நிரூபித்தனர்: MASK செல்கள் - FeCl₃ உடன் விரைவாக சரி செய்யப்பட்டு, ஒரு காந்தத்தால் நேரடியாக கட்டிக்குள் செலுத்தப்பட்டன. எலிகளில், இது CD8 T-செல் ஊடுருவலை அதிகரித்தது, டென்ட்ரிடிக் செல்களின் "முதிர்ச்சி", கட்டி வளர்ச்சியைத் தடுத்தது மற்றும் PD-1 எதிர்ப்பு விளைவை மேம்படுத்தியது - சில விலங்குகளின் நீண்டகால உயிர்வாழ்வு வரை. இந்த யோசனை எளிமையானது மற்றும் தொழில்நுட்ப ரீதியாக மேம்பட்டது, ஆனால் இப்போதைக்கு இது முன் மருத்துவ கட்டத்தில் ஒரு அழகான தளமாகும், ஒரு ஆயத்த சிகிச்சை அல்ல. அடுத்தது நச்சுயியல், "தானியங்கி" நெறிமுறைகள் மற்றும் மனிதர்களில் முதல் கட்டங்கள்.