'யுனிவர்சல்' டி-செல் இலக்குகள்: புதிய கொரோனா வைரஸ் வகைகளுக்கு எதிர்ப்புத் திறன் கொண்ட தடுப்பூசியை எவ்வாறு உருவாக்குவது

SARS-CoV-2 முதல் அதன் "உறவினர்கள்" வரை வெவ்வேறு பீட்டாகொரோனா வைரஸ்களில், மனித T செல்கள் ஒரே மாதிரியான மிகவும் பாதுகாக்கப்பட்ட புரதப் பகுதிகளை "பார்க்கின்றன" என்று விஞ்ஞானிகள் காட்டியுள்ளனர். இந்த பகுதிகள் வைரஸின் முழு புரதத் தொகுப்பில் தோராயமாக 12% ஆகும், மேலும் அவை ஸ்பைக்கு மட்டும் மட்டுப்படுத்தப்படவில்லை. தடுப்பூசிகளில் (ஸ்பைக்குடன் அல்லது அதற்கு அப்பால்) இத்தகைய துண்டுகளைச் சேர்ப்பது, அடுத்த SARS-CoV-2 மாறுபாட்டிற்கு எதிராக மட்டுமல்லாமல், பிற பீட்டாகொரோனா வைரஸ்களுக்கு எதிராகவும் பரந்த மற்றும் நீண்டகால பாதுகாப்பை வழங்கக்கூடும். இந்த ஆய்வு செல் இதழில் வெளியிடப்பட்டது.

நாம் ஏன் ஒரு ஸ்பைக் கூரையைத் தாக்குகிறோம்?

பெரும்பாலான தற்போதைய தடுப்பூசிகள் நோயெதிர்ப்பு மண்டலத்தை முதன்மையாக ஸ்பைக் புரதத்திற்குப் பயிற்சி அளிக்கின்றன. இது நடுநிலைப்படுத்தும் ஆன்டிபாடிகளை உருவாக்குவதற்கு சிறந்தது, ஆனால் ஸ்பைக் அதிக "பிறழ்வு சுதந்திரத்தை" கொண்டுள்ளது: புதிய மாறுபாடுகள் பெரும்பாலும் ஆன்டிபாடிகளைத் தவிர்க்கின்றன. வைரஸின் உள் புரதங்கள் மிகவும் மெதுவாக மாறுகின்றன - செயல்பாட்டிற்கான விலை நிலைத்தன்மை. டி செல்கள் அத்தகைய நிலையான துண்டுகளுக்கு குறிப்பாக சிறப்பாக பதிலளிக்கின்றன: அவை ஆன்டிபாடிகளைப் போல வெளியில் இருந்து வைரஸை "பிடிப்பதில்லை", ஆனால் பாதிக்கப்பட்ட செல்களுக்குள் குறுகிய பெப்டைட்களை (எபிடோப்கள்) அடையாளம் கண்டு நோய்த்தொற்றின் மூலத்தை நீக்குகின்றன.

யோசனை எளிது: மாறிக்கொண்டே இருக்கும் வேகத்துடன் விளையாடுவதை நிறுத்திவிட்டு, அரிதாகவே உருவாகும் தடுப்பூசியில் குடும்ப அளவிலான இலக்குகளைச் சேர்க்கவும்.

ஆசிரியர்கள் சரியாக என்ன செய்தார்கள்?

இந்தக் குழு, SARS-CoV-2 புரதத் தொகுப்பில் உள்ள மனித T-செல் எபிடோப்களின் வரைபடத்தை உருவாக்கி, அதை மற்ற பீட்டா கொரோனா வைரஸ்களில் இந்தப் பகுதிகளின் பரிணாமப் பாதுகாப்புடன் ஒப்பிட்டது. பின்னர், SARS-CoV-2 "உறவினர்களில்" மனித T செல்கள் ஒரே பகுதிகளுக்கு எவ்வளவு அடிக்கடி குறுக்கு-வினைபுரிகின்றன என்பதை அவர்கள் சோதித்தனர், மேலும் இந்த எபிடோப்கள் வெவ்வேறு HLA வகைகளுக்கு எவ்வளவு சிறப்பாக வழங்கப்படுகின்றன என்பதை மதிப்பிட்டனர் (அதாவது, T செல்களுக்கு எபிடோப்களை வழங்குவதற்குப் பொறுப்பான HLA மூலக்கூறுகளின் வெவ்வேறு மாறுபாடுகளைக் கொண்ட மக்களில் அவை "மரபணு ரீதியாக" பொருந்துமா).

முக்கிய விளைவு CTERகள் (பாதுகாக்கப்பட்ட T-செல் எபிடோப் பகுதிகள்) என்று அழைக்கப்படுபவற்றின் தொகுப்பாகும்: இவை SARS-CoV-2 புரோட்டியோமின் அதே 12% ஆகும்:

• வெவ்வேறு பீட்டாகொரோனா வைரஸ்களில் பாதுகாக்கப்படுகின்றன;
• மனித T செல்களால் பரவலாக அங்கீகரிக்கப்படுகின்றன;
• ஸ்பைக் எபிடோப்களுக்கு மட்டும் மட்டுப்படுத்தப்பட்டதை விட சிறந்த HLA கவரேஜை வழங்குகிறது.

முக்கியமாக, CTER களின் குறிப்பிடத்தக்க விகிதம் ஸ்பைக்கிற்கு வெளியே உள்ளது: நியூக்ளியோகாப்சிட் புரதம், பிரதி வளாகம் மற்றும் பிற உள் புரதங்களில்.

"பான்-கொரோனா வைரஸ் தடுப்பூசி" என்பதற்கு இது ஏன் ஒரு வலுவான வாதம்?

1. பாதுகாப்பின் அகலம். CTER-களில் பயிற்சி பெற்ற T செல்கள் தற்போதைய SARS-CoV-2 வகைகளிலிருந்து மட்டுமல்லாமல், பிற பீட்டாகொரோனா வைரஸ்களிலிருந்தும் துண்டுகளை அங்கீகரிக்கின்றன, அதாவது ஒரு புதிய "உறவினர்" தோன்றினால் குறுக்கு-பாதுகாப்புக்கான வாய்ப்பு அதிகரிக்கிறது.

2. பிறழ்வுகளுக்கு எதிர்ப்பு. பழமைவாத பகுதிகள் சிறிதளவு மாறுகின்றன - வைரஸ் அதன் வாழ்க்கைக்கு முக்கியமானதை உடைக்க "பயப்படுகிறது". இதன் பொருள் பாதுகாப்பு மோசமாக "வயதாக" வேண்டும்.

3. மரபணு பாதுகாப்பு. வெவ்வேறு புரதங்களிலிருந்து பல எபிடோப்களைக் கொண்ட அணுகுமுறை, உலகெங்கிலும் உள்ள வெவ்வேறு HLA வகைகளைக் கொண்ட மக்களில் குறைந்தபட்சம் சிலவற்றையாவது சரியாகக் காண்பிக்கும் வாய்ப்பை அதிகரிக்கிறது. இது ஸ்பைக்-மோனோ தடுப்பூசிகளின் பலவீனமான புள்ளியாகும்.

4. ஆன்டிபாடிகளுடன் சேர்க்கை. ஸ்பைக்கை கைவிட யாரும் பரிந்துரைக்கவில்லை: உகந்தது ஒரு கலப்பின வடிவமைப்பு. ஸ்பைக் நடுநிலைப்படுத்தலுக்கு (ஆன்டிபாடிகள்), CTERகள் "இரண்டாவது எச்செலான்" (T செல்கள்) க்கு, இது பாதிக்கப்பட்ட செல்களை சுத்தம் செய்து கடுமையான முன்னேற்றத்தைத் தடுக்கிறது.

இது ஒரு தடுப்பூசியில் எப்படி இருக்கும்?

• மல்டிஆன்டிஜென் காக்டெய்ல். ஸ்பைக்குடன் சேர்ந்து, ஸ்பைக் அல்லாத புரதங்களிலிருந்து CTER எபிடோப்களின் பேனலைச் சேர்க்கவும் (RNA தடுப்பூசிகளில் - கூடுதல் செருகல்களாக; பெப்டைட்/வெக்டார் தடுப்பூசிகளில் - ஒரு எபிடோப் கேசட்டாக).
• HLA உகப்பாக்கம். உலகளாவிய மக்கள்தொகையில் உள்ள பெரும்பாலான HLA மாறுபாடுகளை உள்ளடக்கிய துண்டுகளின் தொகுப்பைத் தேர்ந்தெடுக்கவும்.
• நோய் எதிர்ப்பு சக்தி சமநிலை. வலுவான ஆன்டிபாடிகள் மற்றும் சக்திவாய்ந்த டி செல்களை ஒரே நேரத்தில் உருவாக்க அளவுகளை நன்றாகச் சரிசெய்து வடிவமைக்கவும் ("ஆர்கெஸ்ட்ரேஷன்" க்கு CD4⁺ மற்றும் ஃபோசிஸின் "நீக்குதல்" க்கு CD8⁺).

இது இன்னும் என்ன அர்த்தப்படுத்தவில்லை?

• இது ஒரு முடிக்கப்பட்ட தடுப்பூசி அல்ல, ஆனால் ஒரு இலக்கு வரைபடம் மற்றும் வடிவமைப்பு கொள்கை.
• CTER-களைச் சேர்ப்பது உண்மையில் தொற்று/தீவிரத்தைக் குறைக்குமா என்பதையும், இந்த விளைவு எவ்வளவு காலம் நீடிக்கும் என்பதையும் தீர்மானிக்க முன் மருத்துவ பரிசோதனை மற்றும் மருத்துவ பரிசோதனைகள் தேவை.
• "அதிகப்படியான" கலவையால் நோயெதிர்ப்பு மண்டலத்தை மிகைப்படுத்தாமல் இருப்பது முக்கியம்: மிக நீண்ட கேசட்டுகள் சில நேரங்களில் எதிர்வினையை மங்கச் செய்கின்றன (நோய் எதிர்ப்பு சக்தி ஒரு உண்மையான பிரச்சனை). வடிவமைப்பு கவனமாக சமநிலைப்படுத்தப்பட வேண்டும்.

நடைமுறை விளைவுகள் மற்றும் "போனஸ்கள்"

• மாறுபாடு-தொடர்ச்சி. புதிய அலை இனி "ஸ்பைக் புதுப்பிப்புக்காக" காத்திருக்க வேண்டியதில்லை - T-செல் அடுக்கு பெட்டிக்கு வெளியே மாறுபாடு-எதிர்ப்புத் திறன் கொண்டதாக இருக்கும்.
• உலகளாவிய அணுகல்: சிறந்த HLA கவரேஜ் காரணமாக, இத்தகைய தடுப்பூசிகள் வெவ்வேறு பிராந்தியங்கள் மற்றும் இனக்குழுக்களில் மிகவும் சமமாக வேலை செய்கின்றன.
• நீண்ட ஆயுள் பாதுகாப்பு. நினைவக T செல்கள் பெரும்பாலும் ஆன்டிபாடிகளை விட அதிகமாக வாழ்கின்றன. இது குறைவாக அடிக்கடி மீண்டும் தடுப்பூசி போடுவதற்கான ஒரு வாய்ப்பாகும்.

குறுகிய சொற்களஞ்சியம் (4 சொற்றொடர்களில்)

• டி செல்கள் நோயெதிர்ப்பு மண்டலத்தின் "சிறப்பு சக்திகள்": அவை வைரஸ் புரதங்களின் (எபிடோப்கள்) குறுகிய துண்டுகளைப் பயன்படுத்தி பாதிக்கப்பட்ட செல்களைத் தேடி நீக்குகின்றன.
• எபிடோப் என்பது ஒரு குறுகிய பெப்டைடு (பொதுவாக 8–15 அமினோ அமிலங்கள்) ஆகும், இது HLA மூலக்கூறுடன் செல் மேற்பரப்பில் உள்ள T செல்லுக்கு "காட்டப்படுகிறது".
• HLA என்பது எபிடோப்களுக்கான ஒரு "காட்சிப்படுத்தல்" ஆகும்; மக்களுக்கு HLA இன் பல வகைகள் (அலீல்கள்) உள்ளன, எனவே அதே எபிடோப் சிலருக்கு நன்றாகவும் மற்றவர்களுக்கு மோசமாகவும் காட்டப்படுகிறது.
• பாதுகாக்கப்பட்ட வரிசை என்பது ஒரு புரதத்தின் ஒரு பகுதியாகும், இது ஒரு வைரஸின் வெவ்வேறு விகாரங்கள்/இனங்களுக்கு இடையில் அரிதாகவே மாறுகிறது (அதில் ஏற்படும் பிறழ்வுகள் வைரஸுக்கு மிகவும் விலை உயர்ந்தவை).

எதிர்காலத்திற்கான கேள்விகள்

• எத்தனை எபிடோப்கள் மற்றும் எவை? பிரதிபலிப்பின் அகலத்திற்கும் வலிமைக்கும் இடையிலான "தங்க சராசரி"யைக் கண்டறியவும்.
• விநியோக வடிவம்: ஆர்.என்.ஏ, திசையன், புரதம்/பெப்டைட் தளம் - டி செல் மறுமொழி சுயவிவரம் எங்கு உகந்ததாக இருக்கும்?
• பாதுகாப்பு. மனித புரதங்களுடன் "மிமிக்ரி" செய்வதை நீக்குங்கள் (இது MHC விளக்கக்காட்சிக்கு மிகவும் முக்கியமானது).
• வெற்றி அளவீடுகள்: சோதனையின் கவனத்தை மாற்றவும்: ஆன்டிபாடி டைட்டர்களை மட்டுமல்ல, முழு டி-செல் பேனல்களையும் அளவிடவும் (மல்டிகலர் ஃப்ளோ சைட்டோமெட்ரி, ELISpot, செயல்பாட்டு சோதனைகள்).

சுருக்கம்

இந்த ஆய்வு "எதிர்ப்பு" கொண்ட டி-செல் இலக்குகளின் தெளிவான வரைபடத்தை வழங்குகிறது, மேலும் அவை மனிதர்களிடமும் பரவலாக அங்கீகரிக்கப்பட்டுள்ளன என்பதைக் காட்டுகிறது - ஸ்பைக்கில் மட்டுமல்ல. அடுத்த தலைமுறை தடுப்பூசிகளுக்கு இது ஒரு வலுவான அடித்தளமாகும்: ஆன்டிபாடிகளுக்கான ஸ்பைக் மற்றும் சக்திவாய்ந்த டி-செல் பாதுகாப்பிற்காக பாதுகாக்கப்பட்ட நான்-ஸ்பைக் எபிடோப்களை இணைத்தல். இந்த வடிவமைப்பு சோதனைகளில் உறுதிப்படுத்தப்பட்டால், மாறுபாடு-எதிர்ப்பு மற்றும் "குடும்ப அளவிலான" (பான்-பீட்டா) தடுப்பூசிக்கு நாம் நெருக்கமாக இருப்போம்.