LM11A-31 மருந்து அல்சைமர் நோயின் வளர்ச்சியை மெதுவாக்குகிறது - சோதனையில் கண்டறியப்பட்டது

நேச்சர் மெடிசின் இதழில் வெளியிடப்பட்ட சமீபத்திய ஆய்வில், விஞ்ஞானிகள் p75 நியூரோட்ரோபின் ஏற்பியை (p75NTR) பண்பேற்றம் செய்வதன் மூலம் அல்சைமர் நோய் (AD) சிகிச்சையில் LM11A-31 இன் பாதுகாப்பு மற்றும் செயல்திறனை ஆராய ஒரு சீரற்ற, இரட்டை-குருட்டு, மருந்துப்போலி கட்டுப்படுத்தப்பட்ட கட்டம் 2a ஆய்வை நடத்தினர்.

தாமதமாகத் தொடங்கும் AD என்பது டிமென்ஷியாவின் மிகவும் பொதுவான வடிவமாகும், இது சினாப்டிக் தோல்வி, சிதைவு மற்றும் நரம்பு செல்கள் இழப்பு ஆகியவற்றால் வகைப்படுத்தப்படுகிறது. AD சிகிச்சைக்கான இரண்டு முன்னணி மருந்துகள் அசாதாரண அமிலாய்டு-β அல்லது டௌ புரதங்களின் திரட்சியை இலக்காகக் கொண்டாலும், அவை நோயியல் இயற்பியலின் ஒரு பகுதியை மட்டுமே நிவர்த்தி செய்கின்றன. மற்றொரு அணுகுமுறை ஏற்பிகளை குறிவைத்து அடிப்படை உயிரியல் பாதைகளை பாதிக்கும் நெட்வொர்க்குகளை சமிக்ஞை செய்வதை உள்ளடக்கியது. LM11A-31 என்ற புதிய சிறிய வேதியியல் மூலக்கூறுடன் p75NTR இன் பண்பேற்றம், அமிலாய்டு மற்றும் அசாதாரண டௌவால் ஏற்படும் சினாப்டிக் இழப்பைக் குறைக்கிறது என்று முன் மருத்துவ ஆய்வுகள் காட்டுகின்றன.

ஆய்வின் விளக்கம்

இந்த சீரற்ற மருத்துவ பரிசோதனையில், மனிதர்களில் p75NTR ஐ மாடுலேட் செய்வதன் மூலம் அல்சைமர் நோயின் வளர்ச்சியை LM11A-31 மெதுவாக்க முடியுமா என்பதை ஆராய்ச்சியாளர்கள் ஆய்வு செய்தனர்.

ஆய்வில் பங்கேற்றவர்களுக்கு 26 வாரங்களுக்கு லேசானது முதல் மிதமான ஆஸ்துமா உள்ள 242 நோயாளிகளுக்கு 1:1:1 விகிதத்தில் 200 மி.கி மற்றும் 400 மி.கி அல்லது மருந்துப்போலி அளவுகளில் LM11A-31 வாய்வழி காப்ஸ்யூல்கள் வழங்கப்பட்டன. பங்கேற்பாளர்கள் மெக்கான் அளவுகோல்களின்படி கண்டறியப்பட்ட அல்சைமர் நோயை (செரிப்ரோஸ்பைனல் திரவ அமிலாய்டு β புரதம் 42 (Aβ42) அளவு 550 ng/L க்குக் கீழே அல்லது Aβ42:β40 விகிதம் 0.89 க்குக் கீழே) உயிரியல் ரீதியாக உறுதிப்படுத்தினர், மினி-சைக்கியாட்ரிக் பரிசோதனை (MMSE) மதிப்பெண்கள் 18 முதல் 26 வரை, வயதான மனச்சோர்வு அளவுகோல் (GDS) மதிப்பெண்கள் 5.0 க்குக் கீழே, மாற்றியமைக்கப்பட்ட ஹச்சின்ஸ்கி இஸ்கிமிக் அளவுகோல் (HIS) மதிப்பெண்கள் ≤ 4.0, முறையான கல்வி ≥ 8 ஆண்டுகள், மற்றும் முந்தைய அறிவாற்றல் சரிவு ≥ 6 மாதங்கள்.

தகுதியான பங்கேற்பாளர்கள் ஆய்வு நுழைவுக்கு 3 மாதங்களுக்கு முன்பு அசிடைல்கொலினெஸ்டரேஸ் தடுப்பான்கள் (AChEIs) அல்லது பகுதி NMDA ஏற்பி எதிரிகளை எடுத்துக் கொண்டனர். ஆன்டிசைகோடிக்குகள், பென்சோடியாசெபைன்கள், வலிப்பு எதிர்ப்பு மருந்துகள், மயக்க மருந்துகள், மையமாக செயல்படும் உயர் இரத்த அழுத்த எதிர்ப்பு மருந்துகள், நூட்ரோபிக்ஸ் (ஜின்கோ பிலோபா தவிர) அல்லது ஓபியாய்டு கொண்ட வலி நிவாரணிகள் போன்ற சட்டவிரோத மருந்துகளை அவர்கள் எடுத்துக்கொள்ளவில்லை.

கொலம்பியா தற்கொலை எண்ணங்கள் மற்றும் நடத்தை தீவிர மதிப்பீட்டு அளவுகோல் (C-SSRS), முக்கிய அறிகுறிகள், இரத்த அழுத்தம் மற்றும் ஹீமாட்டாலஜிக்கல் அளவுருக்கள் ஆகியவற்றைப் பயன்படுத்தி மதிப்பிடப்பட்ட பாதுகாப்பு மற்றும் சகிப்புத்தன்மையே ஆய்வின் முதன்மை விளைவு ஆகும். இரண்டாம் நிலை அறிவாற்றல் விளைவுகளை மதிப்பிடுவதற்கு கட்டமைப்பு காந்த அதிர்வு இமேஜிங் (cMRI), ஃப்ளோரோடியோக்சிகுளுக்கோஸ் பாசிட்ரான் எமிஷன் டோமோகிராபி (FDG-PET) மற்றும் செரிப்ரோஸ்பைனல் திரவம் (CSF) பயோமார்க்ஸர்கள் பயன்படுத்தப்பட்டன. AD அளவீடுகளில் Thr181-பாஸ்போரிலேட்டட் டௌ, மொத்த டௌ புரதம், Aβ40, Aβ42 மற்றும் ACHE செயல்பாடு ஆகியவை அடங்கும். அடிப்படை, 12 மற்றும் 26 வாரங்களில் இரண்டாம் நிலை அறிவாற்றல் விளைவுகளை மதிப்பிடுவதற்கு குழு தனிப்பயனாக்கப்பட்ட நரம்பியல் உளவியல் சோதனையைப் பயன்படுத்தியது.

ஆராய்ச்சி முடிவுகள்

LM11A-31 பாதுகாப்பானது மற்றும் நன்கு பொறுத்துக்கொள்ளக்கூடியது என்றும், குறிப்பிடத்தக்க பாதுகாப்பு கவலைகள் எதுவும் இல்லை என்றும் ஆய்வில் கண்டறியப்பட்டுள்ளது. தலைவலி, வயிற்றுப்போக்கு, ஈசினோபிலியா மற்றும் நாசோபார்ங்கிடிஸ் ஆகியவை மிகவும் பொதுவான பாதகமான நிகழ்வுகளாகும், இரைப்பை குடல் பிரச்சினைகள் மற்றும் ஈசினோபிலியா ஆகியவை நிறுத்தப்படுவதற்கான முக்கிய காரணங்களாகும். 200 மி.கி மற்றும் மருந்துப்போலி குழுக்களுடன் ஒப்பிடும்போது 400 மி.கி குழுவில் நிறுத்தங்கள் அதிகமாக இருந்தன. அமிலாய்டு தொடர்பான அசாதாரணங்கள் உட்பட எந்த பாதுகாப்பு கவலைகளையும் MRI வெளிப்படுத்தியது. இரண்டு சிகிச்சை குழுக்களிடையே அறிவாற்றல் மதிப்பெண்கள் அல்லது அமிலாய்டு அசாதாரணங்களில் குறிப்பிடத்தக்க வேறுபாடுகள் எதுவும் இல்லை.

A. சிகிச்சை (மருந்து அல்லது மருந்துப்போலி) மற்றும் நேரம் (சிகிச்சைக்கு முந்தைய அல்லது பிந்தைய) ஆகியவற்றுக்கு இடையேயான தொடர்புகளை ஆய்வு செய்த இணைமாறுபாட்டின் இருவழி கலப்பு மாதிரிகள் பகுப்பாய்வு. தொடர்பு கருதுகோளை (மருந்துப்போலியுடன் ஒப்பிடும்போது மருந்து முன்னேற்றத்தை மெதுவாக்குகிறது) ஆய்வு செய்த ஒரு வால் கொண்ட டி-கான்ட்ராஸ்ட், மருந்துப்போலி குழுவுடன் (cMRI, n = 66; PET, n = 62) ஒப்பிடும்போது மருந்து குழுவில் (cMRI, n = 127; PET, n = 121) நீளமான சிதைவு (இடது பேனல்கள்) மற்றும் குளுக்கோஸ் ஹைப்போமெட்டபாலிசம் (வலது பேனல்கள்) ஆகியவற்றை LM11A-31 சிகிச்சை மெதுவாக்கியது என்பதைக் காட்டுகிறது. இந்த தொடர்புகளைக் காட்டும் வோக்சல்கள் மக்கள்தொகை சார்ந்த புறணி மேற்பரப்பில் P < 0.05 (மெஜந்தா) இன் சரி செய்யப்படாத வரம்பில் காட்டப்பட்டுள்ளன. இடது மற்றும் வலது அரைக்கோளங்கள் முறையே மேல் மற்றும் கீழ் வரிசைகளில் காட்டப்பட்டுள்ளன. கருதுகோளுடன் பொருந்தாத தொடர்புகளைக் காட்டும் மூளைப் பகுதிகள் துணைத் தரவுகளில் படம் 7 இல் காட்டப்பட்டுள்ளன.
B. முன் வரையறுக்கப்பட்ட பாதிக்கப்படக்கூடிய AD மூளைப் பகுதிகளில் (பை விளக்கப்படங்களின் மொத்த பரப்பளவு) மொத்த வோக்சல்களின் எண்ணிக்கை, ஒவ்வொரு இமேஜிங் முறையிலும் (cMRI, இடது பலகம்; FDG PET, வலது பலகம்) கருதுகோளுக்கு ஏற்ப ஒரு தொடர்பு அல்லது கருதுகோளுக்கு இணங்காத ஒரு தொடர்பு (மஞ்சள்) சரி செய்யப்படாத P < 0.01 மற்றும் P < 0.05 இன் அதிகரித்து வரும் தாராளவாத வரம்புகளில். மான்டே கார்லோ உருவகப்படுத்துதல்கள், கருதுகோளுக்கு ஏற்ப விளைவுகளைக் காட்டும் வோக்சல்களின் விகிதங்கள், கருதுகோளுக்கு இணங்காத விளைவுகளைக் காட்டும் விகிதங்கள், cMRI மற்றும் PET இரண்டிற்கும் சீரற்ற முறையில் உருவாக்கப்பட்ட தரவுகளின் அடிப்படையில் காணப்பட்டதை விட கணிசமாக அதிகமாக இருப்பதைக் காட்டியது (P < 0.001 ஒவ்வொரு முறைக்கும்; இரண்டு-வால் சோதனை).

மருந்துப்போலி குழுவோடு ஒப்பிடும்போது LM11A-31, CSF Aβ42 மற்றும் Aβ40 இன் அதிகரிப்பை திறம்படக் குறைத்தது. இந்த மருந்து, ப்ரிசைனாப்டிக் புரத பயோமார்க்கர் SNAP25 இல் சராசரி வருடாந்திர சதவீத மாற்றத்திலும், போஸ்ட்சைனாப்டிக் பயோமார்க்கர் NG இல் குறைப்பையும் காட்டியது, இது ப்ரிசைனாப்டிக் மற்றும் போஸ்ட்சைனாப்டிக் இணைப்புகளின் இழப்பைக் குறைப்பதைக் குறிக்கிறது. LM11A-31, YKL40 இன் அதிகரிப்பையும் குறைத்தது, இது MMSE மதிப்பெண்களில் குறைவுக்கும் ADAS-Cog-13 மதிப்பெண்களில் அதிகரிப்புக்கும் வழிவகுத்தது. இந்த மருந்து, முன் மடல் மற்றும் பின்புற பாரிட்டல் கோர்டெக்ஸில் சாம்பல் நிறப் பொருள் இழப்பையும், என்டார்ஹினல் கோர்டெக்ஸ், டெம்போரல் கோர்டெக்ஸ், ஹிப்போகாம்பஸ், இன்சுலர் கோர்டெக்ஸ் மற்றும் ப்ரிஃப்ரன்டல் கோர்டெக்ஸ் போன்ற பகுதிகளில் குளுக்கோஸ் வளர்சிதை மாற்றத்திலும் குறைவைக் குறைத்தது.

முடிவுரை

LM11A-31 ஆல் p75NTR இன் பண்பேற்றம் பெரிய மருத்துவ பரிசோதனைகளுக்கு ஏற்றது என்று ஆய்வு முடிவு செய்தது. LM11A-31 முதன்மை பாதுகாப்பு முடிவுப்புள்ளியை அடைந்தது மற்றும் லேசானது முதல் கடுமையானது வரையிலான AD நோயாளிகளுக்கு நன்கு பொறுத்துக் கொள்ளப்பட்டது. AD இல் நோயை மாற்றியமைக்கும் சிகிச்சையாக p75NTR ஐ ஒழுங்குபடுத்துவதற்கான சிறிய மூலக்கூறுகளின் திறனை மதிப்பிடுவதற்கு நீண்ட சிகிச்சை கால அளவுகளுடன் கூடிய கூடுதல் ஆய்வுகள் தேவை என்பதை முடிவுகள் சுட்டிக்காட்டுகின்றன. LM11A-31, Aβ40, Aβ42, SNAP25, NG மற்றும் YKL40 உள்ளிட்ட பல உயிரியக்கக் குறிகாட்டிகளை கணிசமாக பாதித்ததாக ஆய்வு காட்டுகிறது, இது நோயியல் முன்னேற்றத்தின் வேகத்தைக் குறைப்பதைக் குறிக்கிறது. எதிர்கால ஆய்வுகள் கிளைல் ஆரோக்கியத்தின் கூடுதல் குறிகாட்டிகளை மதிப்பீடு செய்யலாம்.