மிட்கைன் vs. அமிலாய்டு: மூளை வளர்ச்சி புரதம் ஆச்சரியப்படும் விதமாக Aβ அசெம்பிளி மற்றும் பிளேக் உருவாவதைத் தடுக்கிறது.

அல்சைமர் மூளையின் மிகப்பெரிய புரோட்டியோமிக் பட்டியல்களில், ஒரு குறைத்து மதிப்பிடப்பட்ட வீரர் தொடர்ந்து தோன்றுகிறார்: மிட்கைன் (MDK). இந்த புரதம் நோயின் ஆரம்பத்தில் குறிப்பிடத்தக்க அளவில் உயர்ந்து அமிலாய்டு-β (Aβ) உடன் நெருக்கமாக தொடர்புடையது, ஆனால் நோயியலில் அதன் பங்கு நீண்ட காலமாக ஒரு மர்மமாகவே உள்ளது. செயிண்ட் ஜூட் குழுவும் கூட்டாளிகளும் "மூலக்கூறு முதல் விலங்கு மாதிரி" வரை சென்று MDK Aβ ஃபைப்ரில்களின் கூட்டத்தை பலவீனப்படுத்துகிறது மற்றும் அமிலாய்டு பிளேக்குகளின் உருவாக்கத்தை பாதிக்கிறது என்பதைக் காட்டியது. சாராம்சத்தில், இது Aβ இன் இயற்கையான "ஆன்டிபிளேட்லெட்" ஆகும், இது நோயின் போது மூளையே அதிகரிக்கிறது.

ஆய்வின் பின்னணி

அல்சைமர் நோய் தற்போது "எதிர்ப்பு அமிலாய்டு முன்னுதாரணத்தில்" சிகிச்சையளிக்கப்படுகிறது: அமிலாய்டு-β (Aβ) க்கு எதிரான ஆன்டிபாடிகள் ஆரம்ப கட்டங்களில் பிளேக்குகளை அழிக்கின்றன மற்றும் மிதமான மெதுவான அறிவாற்றல் வீழ்ச்சியைச் செய்கின்றன. 2023 ஆம் ஆண்டில், FDA 2024 இல் லெகாடெமாப்பை அங்கீகரித்தது - டோனனெமாப்; இணையாக, நன்மைகள் மற்றும் அபாயங்களின் சமநிலை (ARIA-எடிமா/இரத்தக்கசிவு), கிடைக்கும் தன்மை மற்றும் செலவு பற்றிய விவாதங்கள் உள்ளன, இது EMA/NICE இன் முடிவுகள் மற்றும் மருத்துவ பத்திரிகைகளில் நடந்த விவாதங்களிலிருந்து காணப்படுகிறது. சிகிச்சை படம் மேம்பட்டு வருகிறது, ஆனால் "குறுகியதாக" உள்ளது: ஏற்கனவே உருவாக்கப்பட்ட பிளேக்குகளை அகற்றுவது மட்டுமல்லாமல், Aβ திரட்டுகள் எழுவதையும் வளர்வதையும் தடுக்கும் கூடுதல் இலக்குகள் மற்றும் அணுகுமுறைகள் தேவைப்படுகின்றன.

நம்பிக்கைக்குரிய வழிகளில் ஒன்று மூளையின் எண்டோஜெனஸ் ஆன்டிபிளேட்லெட் வழிமுறைகளை நம்பியிருப்பது. மக்கள் தங்கள் சொந்த புரதங்கள், "சேப்பரோன்கள்" வைத்திருப்பதாக விவரிக்கப்பட்டுள்ளது, அவை விட்ரோவிலும் மாதிரிகளிலும் Aβ அசெம்பிளியின் ஆரம்ப கட்டங்களில் தலையிடக்கூடும்: கிளஸ்டரின், அபோலிபோபுரோட்டீன் E, டிரான்ஸ்தைரெடின், BRICHOS டொமைன், முதலியன. படம் தெளிவற்றது: உடலியல் செறிவுகளில் உள்ள சில புரதங்கள் ஃபைப்ரிலோஜெனீசிஸின் தொடக்கத்தை தாமதப்படுத்துகின்றன, மற்றவை, மாறாக, சில சூழல்களில், ஃபைப்ரிலேஷன் அல்லது "விதைகளின்" செல்லுலார் பிடிப்பை ஊக்குவிக்க முடியும் - எனவே Aβ இல் பங்கு நிலையானதாகவும் மீண்டும் உருவாக்கக்கூடியதாகவும் இருக்கும் எண்டோஜெனஸ் மதிப்பீட்டாளர்களில் ஆர்வம்.

இந்தப் பின்னணியில், நரம்பு மண்டலத்தின் வளர்ச்சி, மீளுருவாக்கம் மற்றும் வீக்கம் ஆகியவற்றில் அதன் பங்குகளுக்கு பெயர் பெற்ற ஹெப்பரின்-பிணைப்பு வளர்ச்சி காரணியான மிட்கைன் (MDK) மீது கவனம் செலுத்தப்பட்டது. அல்சைமர்ஸில் மூளையின் புரோட்டியோமிக் பிரிவுகளில், MDK ஏற்கனவே ஆரம்ப கட்டங்களில் தொடர்ந்து உயர்த்தப்பட்டு Aβ உடன் தொடர்புடையது, ஆனால் நீண்ட காலமாக அது வெறுமனே "பிரச்சனையின் குறிப்பானா" அல்லது செயல்பாட்டில் செயலில் பங்கேற்பவரா என்பது தெளிவாகத் தெரியவில்லை. மிட்கைனின் உயிரியல் இரண்டு சாத்தியக்கூறுகளையும் பரிந்துரைக்கிறது: இது ஒரு மன அழுத்தத்தால் தூண்டப்பட்ட புரதமாகும், இது மத்திய நரம்பு மண்டலத்திலும் சுற்றளவிலும் பல்வேறு வகையான சேதங்களுடன் மாறுகிறது, பல ஏற்பி அமைப்புகளுடன் தொடர்பு கொள்கிறது.

நேச்சர் ஸ்ட்ரக்சுரல் & மாலிகுலர் பயாலஜியில் ஒரு புதிய ஆய்வுக் கட்டுரை, கவனிப்பிலிருந்து இயந்திரமயமாக்கலுக்கு நகர்வதன் மூலம் இந்த "அறிவு இடைவெளியை" மூடுகிறது: இது MDK உடல் ரீதியாக Aβ உடன் பிணைக்கப்பட்டு, பல கோண முறைகளில் (ThT, CD, EM, NMR) ஃபைப்ரிலோஜெனீசிஸைத் தடுக்கிறது என்பதைக் காட்டுகிறது, மேலும் 5xFAD மாதிரியில், Mdk ஐ நாக் அவுட் செய்வது அமிலாய்டு சுமை மற்றும் மைக்ரோகிளியல் செயல்பாட்டை அதிகரிக்கிறது. வேறு வார்த்தைகளில் கூறுவதானால், மூளையே ஒரு "இயற்கையான ஆன்டிபிளேட்லெட்டை" உயர்த்துவதாகத் தெரிகிறது, மேலும் அதன் இழப்பு நோயியலை அதிகரிக்கிறது - இந்த ஆய்வறிக்கை MDK ஐ ஆபத்து/முன்னேற்ற உயிரி குறிப்பான்கள் மற்றும் ஆன்டிபாடிகளுடன் எண்டோஜெனஸ் பாதுகாப்பை ஆதரிக்கும் திறன் கொண்ட சிகிச்சை மைமெடிக்ஸ் இரண்டிற்கும் ஒரு கவர்ச்சிகரமான அச்சாக மாற்றுகிறது.

அவர்கள் எப்படி சோதித்தார்கள்: சோதனைக் குழாய்கள் மற்றும் நிறமாலை முதல் மரபணு மாற்றப்பட்ட எலிகள் வரை

முதலில், ஆராய்ச்சியாளர்கள் வேதியியலை ஆராய்ந்தனர்: மறுசீரமைப்பு MDK, Aβ40 மற்றும் Aβ42 ஃபைப்ரிலோஜெனீசிஸை எவ்வாறு பாதிக்கிறது. இதைச் செய்ய, அவர்கள் தியோஃப்ளேவின் T, வட்ட டைக்ரோயிசம், எதிர்மறை மாறுபாடு எலக்ட்ரான் நுண்ணோக்கி மற்றும் NMR ஆகியவற்றை இணையாகக் கொண்டு ஃப்ளோரசன்ஸ் சோதனைகளை நடத்தினர். அனைத்து முறைகளும் ஒப்புக்கொண்டன: MDK ஃபைப்ரில் உருவாவதைத் தடுக்கிறது மற்றும் மனித AD மூளையிலிருந்து தனிமைப்படுத்தப்பட்ட Aβ நூல்களுடன் பிணைக்கிறது. பின்னர் உடலியல் வந்தது: 5xFAD அமிலாய்டோசிஸ் மாதிரியில், Mdk இன் மரபணு நாக் அவுட் அதிக Aβ குவிப்பு, அதிகரித்த மைக்ரோகிளியல் செயல்படுத்தல் மற்றும் பிளேக் வளர்ச்சிக்கு வழிவகுத்தது; மாறாக, மிட்கைனின் இருப்பு நோயியலைக் "குறைவாக வைத்திருந்தது". இறுதியாக, மாஸ் ஸ்பெக்ட்ரோமெட்ரிக் புரோட்டியோமிக் பகுப்பாய்வு (முழுமையான மற்றும் சோப்பு-கரையாத புரோட்டியோம்) Mdk இல்லாத நிலையில், Aβ மற்றும் தொடர்புடைய புரத நெட்வொர்க்குகள், அதே போல் மைக்ரோகிளியல் கூறுகள், எலி மூளையில் வளர்கின்றன என்பதை உறுதிப்படுத்தியது. ஒன்றாக, இது அமிலாய்டு நோயியலுக்கு எதிராக MDK க்கான பாதுகாப்புப் பங்கின் படத்தைச் சேர்க்கிறது.

அவர்கள் சரியாக என்ன செய்தார்கள், அளந்தார்கள்?

• இன் விட்ரோ: Aβ40/Aβ42 + MDK → ThT ஃப்ளோரசன்ஸ், CD, எதிர்மறை CEM, மற்றும் NMR ஆகியவை Aβ மோனோமர் சிக்னல்களின் "மீட்பு" ஆகும், இவை பொதுவாக திரட்டலால் "அமைதிப்படுத்தப்படுகின்றன".
• AD நோயாளி மூளையிலிருந்து Aβ இழைகளுடன் MDK தொடர்பின் Ex vivo/in situ ஆர்ப்பாட்டம்.
• உயிரியல் ரீதியாக: 5xFAD முன்னிலையில் Mdk நாக் அவுட் → அதிக பிளேக்குகள் மற்றும் மைக்ரோகிளியல் செயல்படுத்தல்; மேலும் - முழு திசுக்களின் புரோட்டியோமிக்ஸ் மற்றும் "கரையாத" பின்னம், அங்கு திரட்டுகள் குவிகின்றன.
• திறந்த தரவு: NMR மாற்றங்கள் BMRB 17795 க்கு பதிவேற்றப்பட்டுள்ளன, மூல புரோட்டியோமிக் கோப்புகள் PRIDE க்கு பதிவேற்றப்பட்டுள்ளன (PXD046539, PXD061103, PXD045746, PXD061104).

முக்கிய கண்டுபிடிப்புகள்

முக்கிய விளைவு என்னவென்றால், மிட்கைன் Aβ நிலையான ஃபைப்ரில்களாக ஒன்றுகூடுவதைத் தடுக்கிறது, மேலும் அது வாழும் மூளையில் இல்லாதது அமிலாய்டு நோயியலை மோசமாக்குகிறது. மிட்கைன் மனித மாதிரிகளில் Aβ உடன் இணைந்து இடமாற்றம் செய்து, இழைகளுடன் உடல் ரீதியாக தொடர்பு கொள்கிறது, இது திரட்டலில் "இயற்கையான பிரேக்" என்ற யோசனையுடன் ஒத்துப்போகிறது. Mdk இல்லாத எலிகளில், Aβ மட்டும் வளர்வது மட்டுமல்லாமல், அதன் வலையமைப்பின் "உடன் வரும்" புரதங்களும், நுண்ணுயிரி செயல்பாட்டின் அறிகுறிகளும் வளர்கின்றன - நோயியலின் அழற்சி கூறு அதிகரிப்பதற்கான ஒரு உறுதியான குறிகாட்டியாகும்.

"அமிலாய்டு எதிர்ப்பு சகாப்தத்தின்" சூழலில் இது ஏன் முக்கியமானது?

நாம் Aβ எதிர்ப்பு ஆன்டிபாடிகளின் சகாப்தத்தில் நுழைந்துவிட்டோம், ஆனால் அவை ஒரு "வெள்ளி" விஷயத்திலிருந்து வெகு தொலைவில் உள்ளன: மிதமான செயல்திறன், ARIA இன் ஆபத்து மற்றும் கடுமையான தேர்வு அளவுகோல்கள் அவற்றின் பயன்பாட்டைக் கட்டுப்படுத்துகின்றன. ஒரு எண்டோஜெனஸ் ஃபைப்ரிலோஜெனிசிஸ் மதிப்பீட்டாளரின் தோற்றம் ஒரு மாற்றுப் பாதையைத் திறக்கிறது: மூளையின் சொந்த ஆன்டிபிளேட்லெட் வழிமுறைகளை ஆதரித்தல். MDK டொமைன் மிமெடிக்ஸ் மற்றும் நிலைப்படுத்தும் சேர்மங்கள் முதல் சரியான பெட்டிகளில் அதன் செயல்பாட்டை அதிகரிப்பதற்கான உயிரியல் உத்திகள் வரை பல விருப்பங்கள் உள்ளன. ஆனால் சிகிச்சையைப் பற்றி பேசுவதற்கு முன், பெரிய விலங்குகள் மற்றும் மனிதர்களில் பாதுகாப்பு மற்றும் நீண்டகால விளைவை கடுமையாக சோதிப்பது அவசியம்.

ஆராய்ச்சி கட்டத்தில் இது எவ்வாறு பயனுள்ளதாக இருக்கும்

• பயோமார்க்கர் அச்சு: அமிலாய்டு சுமையில் விரைவான அதிகரிப்பு அபாயத்தின் அடுக்குப்படுத்தல் குறிப்பானாக MDK நிலை/உள்ளூர்மயமாக்கல் (PET-Aβ மற்றும் செரிப்ரோஸ்பைனல் திரவ அளவுருக்களுடன் இணைந்து).
• ஒருங்கிணைந்த அணுகுமுறைகள்: MDK பாதை வழியாக "மென்மையான" ஆன்டிபிளேட்லெட் பின்னணி + ஏற்கனவே உள்ள Aβ (ஆன்டிபாடி) ஐ இலக்காகக் கொண்டு நீக்குதல் ஆகியவை கோட்பாட்டளவில் சேர்க்கையை வழங்க முடியும்.
• கட்டமைப்பு குறிப்புகள்: NMR/CEM தரவு, சிறிய மூலக்கூறு/பெப்டைட் வடிவமைப்பிற்கான MDK-Aβ தொடர்பு தளங்களை பரிந்துரைக்கும்.

முறைகள் அதை எப்படி "பார்க்கின்றன": ஒரு சிறிய நுட்பம்

நிறமாலை முக்கோணவியல் முக்கியமானது, ஏனெனில் ஒவ்வொரு முறையும் திரட்டலின் வெவ்வேறு அம்சங்களைப் பிடிக்கிறது: ThT ஃபைப்ரில் β-தாள்களுக்கு உணர்திறன் கொண்டது; வட்ட டைக்ரோயிசம் இணக்கமான மாற்றங்களைக் கண்காணிக்கிறது; CEM இழை உருவ அமைப்பைக் காட்டுகிறது; NMR வளாகங்கள் பெரிதாகும்போது மோனோமர் சமிக்ஞைகளின் "மறைவை" பிடிக்கிறது. இங்கே, MDK ThT சமிக்ஞையைக் குறைத்தது, CD நிறமாலையை மாற்றியது, CEM இழை வடிவத்தை மாற்றியது மற்றும் Aβ NMR சமிக்ஞைகளைத் திரும்பப் பெற்றது, இது திரட்டல் பாதையை மெதுவாக்குதல் மற்றும்/அல்லது மறு திசைதிருப்புதல் ஆகியவற்றுடன் ஒத்துப்போகிறது. Mdk இல்லாத 5xFAD மூளைகளில், படம் பிரதிபலிக்கப்படுகிறது: அதிக Aβ மற்றும் செயற்கைக்கோள் புரதங்கள், மேலும் மைக்ரோக்லியா "விளிம்பில்".

முக்கியமான வரம்புகள் - "விளைவு" என்பதை "மருந்து" உடன் குழப்பிக் கொள்ளாதீர்கள்.

இது அடிப்படையான வேலை: சோதனைக் குழாய் + எலிகள். இது அமிலாய்டு உயிரியலில் MDK-க்கான பங்கைக் காட்டுகிறது, ஆனால் மிட்கைனை அதிகரிப்பது மனிதர்களில் நீண்டகால சிகிச்சைக்கு பாதுகாப்பானது மற்றும் நன்மை பயக்கும் என்பதை நிரூபிக்கவில்லை. MDK ஒரு பரந்த உயிரியலைக் கொண்டுள்ளது (வளர்ச்சி, மீளுருவாக்கம், வீக்கம்), எனவே முறையான தலையீடுகள் தெளிவற்ற விளைவுகளை ஏற்படுத்தக்கூடும்; மூளையில் உண்மையான "டோஸ்-இலக்கு-பிரிவு" என்பது ஒரு திறந்த கேள்வியாகவே உள்ளது. இறுதியாக, 5xFAD என்பது அமிலாய்டு நோயியலின் ஒரு சக்திவாய்ந்த ஆனால் குறிப்பிட்ட மாதிரி; மருத்துவ பொருத்தத்திற்கு மற்ற மாதிரிகள் மற்றும் மனிதர்களில் உறுதிப்படுத்தல் தேவை.

அடுத்து செய்ய வேண்டிய தர்க்கரீதியான விஷயம் என்ன?

• MDK-Aβ தொடர்பு களங்களை வரைபடமாக்குவதற்கும், உயிரியல் ரீதியாக மைமெடிக்ஸ்/திரட்டல் எதிர்ப்பு பெப்டைடுகளை சோதிப்பதற்கும்.
• பெரிய விலங்குகளின் மூளையில் MDK இன் நீண்டகால அதிகரிப்பின் மருந்தளவு-பதில் மற்றும் பாதுகாப்பை சோதிக்க.
• மனிதர்களில் (நீள்வெட்டு கூட்டாளிகள்) PET-Aβ இயக்கவியல் மற்றும் அறிவாற்றல் பாதைகளுடன் CSF/பிளாஸ்மா MDK அளவுகளை ஒப்பிடுவதற்கு.

சுருக்கமாக - மூன்று உண்மைகள்

• மிட்கைன் (MDK) என்பது Aβ40/Aβ42 ஃபைப்ரில்லோஜெனீசிஸைக் குறைக்கும் ஒரு எண்டோஜெனஸ் புரதமாகும், மேலும் இது AD மூளையிலிருந்து வரும் அமிலாய்டு இழைகளுடன் தொடர்புடையது.
• 5xFAD மாதிரியில் Mdk இன் நாக் அவுட் அதிக பிளேக்குகள், Aβ தொடர்பான புரதங்களின் குவிப்பு மற்றும் மைக்ரோகிளியல் செயல்படுத்தலுக்கு வழிவகுக்கிறது.
• இது ஒரு பயோமார்க்கர் மற்றும் சிகிச்சை திசையாக உருவாக்கக்கூடிய ஒரு வேட்பாளர் பாதுகாப்பு அச்சாகும், ஆனால் அது மருத்துவமனைக்குச் செல்வதற்கு முன்பு இன்னும் பல கட்ட சோதனைகள் உள்ளன.

மூலம்: ஜமான் எம். மற்றும் பலர். மிட்கைன் அமிலாய்டு-βஃபைப்ரில் அசெம்பிளி மற்றும் பிளேக் உருவாவதைத் தணிக்கிறது. நேச்சர் ஸ்ட்ரக்சரல் & மாலிகுலர் பயாலஜி, ஆகஸ்ட் 21, 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-025-01657-8