மரபணு பகுப்பாய்வு குடல் பாக்டீரியாவிற்கும் தூக்கமின்மை ஆபத்துக்கும் இடையிலான இருவழி தொடர்பை வெளிப்படுத்துகிறது

ஜெனரல் சைக்கியாட்ரி என்ற திறந்த இதழில் ஒரு மரபணு-நுண்ணுயிர் ஆய்வு வெளியிடப்பட்டது: குடல் பாக்டீரியாக்களின் சில குழுக்கள் தூக்கமின்மையின் வாய்ப்பை அதிகரிக்கின்றன அல்லது குறைக்கின்றன, மேலும் தூக்கமின்மையே இந்த பாக்டீரியாக்களின் கலவையை மாற்றுகிறது. ஆசிரியர்கள் மெண்டலியன் சீரற்றமயமாக்கல் முறையைப் பயன்படுத்தினர் மற்றும் பெரிய தரவுத் தொகுப்புகளை இணைத்தனர் - தூக்கமின்மை குறித்து GWAS இலிருந்து 386,533 பேர் மற்றும் இரண்டு நுண்ணுயிரியல் கூட்டமைப்பிலிருந்து 26,548 பேர். முடிவு: 14 பாக்டீரியா குழுக்கள் தூக்கமின்மையின் அதிக ஆபத்துடன் தொடர்புடையதாகக் கண்டறியப்பட்டது (ஒவ்வொரு குழுவிற்கும் 1-4%) மற்றும் குறைந்த ஆபத்துடன் 8 குழுக்கள் (1-3%). அதே நேரத்தில், தூக்கமின்மை உள்ளவர்கள் தனிப்பட்ட டாக்ஸாவின் மிகுதியில் குறிப்பிடத்தக்க மாற்றங்களைக் காட்டினர் (எடுத்துக்காட்டாக, ஓடோரிபாக்டர்): சிலவற்றில் - 43-79% குறைவு, மற்றவற்றில் - 65% -> 4 மடங்கு அதிகரிப்பு.

பின்னணி

தூக்கமின்மை மிகவும் பொதுவான தூக்கக் கோளாறுகளில் ஒன்றாகும் (பெரியவர்களில் 10-20% வரை; வயதானவர்களில் இன்னும் அதிகமாக) மற்றும் மனச்சோர்வு, இதய நோய் மற்றும் வளர்சிதை மாற்றக் கோளாறுகளுக்கு குறிப்பிடத்தக்க ஆபத்து காரணியாகும். அறிகுறி சிகிச்சையின் வரையறுக்கப்பட்ட செயல்திறனின் பின்னணியில், நுண்ணுயிரிகள் மற்றும் அவற்றின் வளர்சிதை மாற்றங்கள் வீக்கம், HPA அழுத்த அச்சு, நரம்பியக்கடத்திகள் மற்றும் சர்க்காடியன் தாளங்களை பாதிக்கும் "குடல்-மூளை அச்சின்" இலக்குகளில் ஆர்வம் அதிகரித்து வருகிறது.

• "மரபியல்" க்கு முன்பே உயிரியல் தடயங்கள் இருந்தன. நுண்ணுயிர் பொருட்கள், குறிப்பாக குறுகிய சங்கிலி கொழுப்பு அமிலங்கள் (எ.கா., ப்யூட்ரேட்), முன் மருத்துவ மற்றும் ஆரம்பகால மருத்துவ ஆய்வுகளில் மேம்பட்ட தூக்கத்துடன் இணைக்கப்பட்டுள்ளன; நுண்ணுயிரிகளில் டிரிப்டோபான் → செரோடோனின்/மெலடோனின் வளர்சிதை மாற்றம் தூக்கத்தை பாதிக்கும் மற்றொரு நம்பத்தகுந்த பாதையாகும்.
• பழைய ஆய்வுகளின் பிரச்சனை காரணகாரியம். ஆரம்பகால ஆய்வுகளில் பெரும்பாலானவை அவதானிப்பு சார்ந்தவை: உணவுமுறை, மருந்து மற்றும் வாழ்க்கை முறை அனைத்தும் நுண்ணுயிரிகள் மற்றும் தூக்கம் இரண்டையும் பாதிக்கின்றன, எனவே எது காரணம், எது விளைவு என்பதை அறிவது கடினம். எனவே மெண்டலியன் சீரற்றமயமாக்கல் (MR) போன்ற குழப்பமான காரணிகளுக்கு வலுவான கருவிகளுக்கு மாற்றம் ஏற்பட்டுள்ளது.
• மைக்ரோபயோட்டா எம்ஆர் சமீபத்தில்தான் சாத்தியமானது ஏன். திறந்த திரட்டு தரவுகளுடன் பெரிய மைக்ரோபயோம்-GWAS கூட்டமைப்பு உருவாகியுள்ளது:
  • சர்வதேச MiBioGen (~18,000 பங்கேற்பாளர்கள்) ஹோஸ்ட் மரபணுக்களில் உள்ள மாறுபாடுகள் (எ.கா. LCT, FUT2) தனிப்பட்ட டாக்ஸாவின் மிகுதியுடன் தொடர்புடையவை என்பதைக் காட்டியது;
  • டச்சு நுண்ணுயிரியல் திட்டம் (≈7,738 நபர்கள், நாட் ஜெனட், 2022) நுண்ணுயிரிகளின் "பரம்பரை பகுதியை" தெளிவுபடுத்தியுள்ளது. இந்த கருவிகள் MR பகுப்பாய்வுகளுக்கான "மரபணு கருவிகளாக" மாறிவிட்டன.
• தூக்கப் பக்கத்தில், பெரிய "மரபணு வரைபடங்களும்" உள்ளன. தூக்கமின்மை குறித்த பெரிய GWAS, லட்சக்கணக்கான முதல் மில்லியன் கணக்கான பங்கேற்பாளர்களை உள்ளடக்கியது, பல்லாயிரக்கணக்கான முதல் நூற்றுக்கணக்கான ஆபத்து இடங்களை அடையாளம் கண்டு, இருதரப்பு MR ("நுண்ணுயிர் → தூக்கமின்மை ஆபத்து" மற்றும் "தூக்கமின்மை → நுண்ணுயிரி கலவை") க்கு சக்தியை வழங்குகிறது.
• ஏற்கனவே என்ன தலையீடுகள் சுட்டிக்காட்டியுள்ளன. புரோபயாடிக்குகள்/ப்ரீபயாடிக்குகள் மீதான முறையான மதிப்புரைகள் மற்றும் மெட்டா பகுப்பாய்வுகள், அகநிலை தூக்கத்தின் தரத்தில் சிறிய முன்னேற்றங்களைக் காட்டியுள்ளன, ஆனால் விகாரங்கள், அளவுகள் மற்றும் மக்கள்தொகையின் அதிக பன்முகத்தன்மையுடன் - அதாவது "ஏன் மற்றும் யாருக்கு இது வேலை செய்கிறது" என்பதற்கு உறுதியான பதில் இல்லாமல். மரபணு முறைகள் எந்த குறிப்பிட்ட பாக்டீரியா குழுக்கள் தூக்கத்துடன் தொடர்புடையவை என்பதை அடையாளம் காண உதவுகின்றன, மேலும் அவை மருத்துவ பரிசோதனைக்கு மதிப்புள்ளது. ஏன் ஒரு புதிய ஆய்வு தேவைப்பட்டது. தூக்கமின்மையில் "பெரிய மரபியல்" (≈386 ஆயிரம்) இன்றுவரை மிகப்பெரிய நுண்ணுயிரி-GWAS உடன் (MiBioGen + DMP, மொத்தம் ≈26.5 ஆயிரம்) இணைத்து இருதரப்பு காரணத்திற்கான சோதனை: எந்த டாக்ஸா தூக்கமின்மையின் அபாயத்தை அதிகரிக்கிறது/குறைக்கிறது மற்றும் தூக்கமின்மைக்கான மரபணு முன்கணிப்பு நுண்ணுயிரிகளை எவ்வாறு மறுகட்டமைக்கிறது. அத்தகைய வடிவமைப்பு கிளாசிக்கல் அவதானிப்புகளை விட குழப்பமான மற்றும் தலைகீழ் காரணத்திற்கு அதிக எதிர்ப்புத் திறன் கொண்டது.
• மனதில் கொள்ள வேண்டிய வரம்புகள்: நுண்ணுயிரிகள் நாடு/இன/உணவு சார்ந்தவை, மேலும் பெரும்பாலான குறிப்பு GWAS ஐரோப்பிய வம்சாவளியைச் சேர்ந்தவை; 16S அணுகுமுறைகள் டாக்ஸாவை வித்தியாசமாகக் குறிப்பிடுகின்றன; மரபணு கருவிகள் மாற்று பாதைகள் வழியாக விளைவைப் பாதித்தால் MR கூட ப்ளியோட்ரோபிக்கு உட்பட்டது (எனவே MR-Egger, பன்முகத்தன்மை சோதனைகள் போன்றவை). மருத்துவ முடிவுகளுக்கு சரிபார்க்கப்பட்ட விகாரங்கள்/வளர்சிதை மாற்றங்கள் மற்றும் புறநிலை தூக்க அளவீடுகளுடன் RCTகள் தேவை.

அவர்கள் சரியாக என்ன செய்தார்கள்?

• இன்று கிடைக்கக்கூடிய மிகப்பெரிய சுருக்கத் தரவை நாங்கள் எடுத்தோம்:
  • தூக்கமின்மைக்கான GWAS - 386,533 பங்கேற்பாளர்கள்;
  • மரபணு ரீதியாக குறியீட்டு செய்யப்பட்ட நுண்ணுயிரியல்: MiBioGen (18,340 நபர்கள்) மற்றும் டச்சு நுண்ணுயிரியல் திட்டம் (8,208 நபர்கள்).
    71 பொதுவான பாக்டீரியா குழுக்கள் ஒன்றாக பகுப்பாய்வு செய்யப்பட்டன.
• "நுண்ணுயிர் → தூக்கமின்மை" மற்றும் "தூக்கமின்மை → நுண்ணுயிரி" ஆகிய காரண உறவுகளை சோதிக்க இருதரப்பு மெண்டலியன் சீரற்றமயமாக்கலை (பல முறைகள் மற்றும் உணர்திறன் சோதனைகள்) பயன்படுத்தினோம். இது வாழ்க்கை முறை காரணிகளுடன் குழப்பம் விளைவிக்கும் மற்றும் தலைகீழ் காரணகாரிய அபாயத்தைக் குறைக்கிறது.

முக்கிய முடிவுகள்

• எந்த நுண்ணுயிரிகள் தூக்கமின்மையை நோக்கி "தள்ளுகின்றன". 14 குழுக்கள் மட்டுமே தூக்கமின்மை அபாயத்துடன் நேர்மறையான காரண உறவைக் காட்டின (சாத்தியங்களுக்கு +1–4%), மேலும் 8 குழுக்கள் ஒரு பாதுகாப்பு உறவைக் காட்டின (−1–3%). சரிபார்ப்புத் தொகுப்புகள் ஒன்றிணைந்த குறிப்பான்களில், இனம்/வகுப்பு ஓடோரிபாக்டர் தனித்து நின்றது.
• தூக்கமின்மை நுண்ணுயிரியலை "மறுவடிவமைக்கிறது". தூக்கமின்மைக்கான மரபணு ரீதியாக கணிக்கப்பட்ட முன்கணிப்பு 7 குழுக்களின் மிகுதியில் கூர்மையான குறைப்பு (−43…−79%) மற்றும் 12 குழுக்களின் அதிகரிப்புடன் தொடர்புடையது (+65% முதல் 4 மடங்குக்கு மேல்). இருவழி உறவுக்கு ஆதரவான ஒரு முக்கியமான வாதம் இது.
• புள்ளிவிவரங்கள் நிலைத்திருக்கின்றன. வலுவான கிடைமட்ட ப்ளியோட்ரோபிக்கான எந்த ஆதாரத்தையும் ஆசிரியர்கள் காணவில்லை - அதாவது, விளைவு அநேகமாக நுண்ணுயிர் காரணிகள் மூலமாகவே நிகழ்கிறது, வெளிப்புற பாதைகள் மூலமாக அல்ல.

இது ஏன் முக்கியமானது?

இதுவரை, தூக்கக் கோளாறுகளுக்கும் குடல் தாவரங்களுக்கும் இடையிலான தொடர்புகளை நாம் பெரும்பாலும் கண்டிருக்கிறோம். காரணகாரியத்தை நோக்கிய ஒரு பெரிய படி இங்கே: சில நுண்ணுயிர் குழுக்கள் தூக்கமின்மையின் அபாயத்தை பாதிக்கின்றன என்பதை மரபணு கருவிகள் காட்டுகின்றன, மேலும் தூக்கமின்மை இந்த குழுக்களை பதிலுக்கு மாற்றுகிறது. இது தடுப்பு மற்றும் சிகிச்சைக்கான நுண்ணுயிர் சார்ந்த அணுகுமுறைகளுக்கு வழி திறக்கிறது - ப்ரீபயாடிக்குகள்/புரோபயாடிக்குகள் முதல் உணவு உத்திகள் வரை மற்றும், சாத்தியமான வகையில், அதிக இலக்கு தலையீடுகள் வரை.

இது எவ்வாறு வேலை செய்யக்கூடும் (இயந்திர குறிப்புகள்)

இந்த வேலை குறிப்பிட்ட வழிமுறைகளை நிரூபிக்கவில்லை, ஆனால் நுண்ணுயிர்-குடல்-மூளை அச்சின் தர்க்கத்துடன் பொருந்துகிறது: நுண்ணுயிரிகள் மற்றும் அவற்றின் வளர்சிதை மாற்றங்கள் (எ.கா., குறுகிய சங்கிலி கொழுப்பு அமிலங்கள், நரம்பியக்கடத்தி போன்ற மூலக்கூறுகள்) நோயெதிர்ப்பு மறுமொழி, வீக்கம், HPA அழுத்த அச்சு மற்றும் தூக்க ஒழுங்குமுறையில் ஈடுபடும் நரம்பியல் நெட்வொர்க்குகளை மாற்றியமைக்கின்றன. சமீபத்திய முன் மருத்துவ மற்றும் மருத்துவ அவதானிப்புகள், எடுத்துக்காட்டாக, ப்யூட்ரேட் மற்றும் அதை உருவாக்கும் பாக்டீரியாவை சிறந்த தூக்கத்துடன் இணைத்துள்ளன; இந்த வேலை, நுண்ணுயிரிய "உற்பத்தி வரிகளில்" ஏற்படும் மாற்றங்கள் தூக்கத்தை மாற்றும் என்பதை மறைமுகமாக உறுதிப்படுத்துகிறது.

இது இப்போது "நடைமுறையில்" என்ன அர்த்தம்?

• இது சுய மருந்துக்கான "நல்ல" மற்றும் "கெட்ட" பாக்டீரியாக்களின் பட்டியல் அல்ல: விளைவுகள் அளவில் சிறியவை மற்றும் சூழலைப் பொறுத்தது (உணவு, மருந்துகள், இணக்க நோய்கள்).
• "ஆரோக்கியமான" நுண்ணுயிரியை ஊக்குவிக்கும் அதே புத்திசாலித்தனமான படிகள்தான்: பல்வேறு தாவர உணவுகள், நார்ச்சத்து, புளித்த உணவுகள் (முரணாக இல்லாவிட்டால்), மதுவை மிதமாக உட்கொள்வது, உடற்பயிற்சி, மன அழுத்த மேலாண்மை.
• நாள்பட்ட தூக்கமின்மை உள்ளவர்களுக்கு, இலக்கு வைக்கப்பட்ட நுண்ணுயிர் தலையீடுகளின் மருத்துவ பரிசோதனைகள் நம்பிக்கைக்குரியவை - ஆனால் அவை இன்னும் வர உள்ளன.

கட்டுப்பாடுகள்

• நுண்ணுயிர் கலவை நாடுகள்/இனங்களுக்கிடையில் பரவலாக வேறுபடுகிறது; பெரும்பாலான தரவுகள் ஐரோப்பிய வம்சாவளியைச் சேர்ந்தவை, மேலும் கண்டுபிடிப்புகளின் பொதுமைப்படுத்தல் குறைவாகவே உள்ளது.
• தூக்கமின்மை GWAS இல் உள்ள அதே நபர்களில் நேரடி அளவீடுகளுக்குப் பதிலாக நுண்ணுயிரிகளுக்கான மரபணு பிரதிநிதிகள் (16S/மெட்டஜெனோமிக் கன்சோர்டியா தரவு) பயன்படுத்தப்பட்டன.
• நுண்ணுயிரியைப் பாதிக்கும் உணவுமுறை, வாழ்க்கை முறை மற்றும் மருந்துகள் (தூக்க மாத்திரைகள் உட்பட) பகுப்பாய்வில் தெளிவாக சேர்க்கப்படவில்லை. இதன் பொருள் இது மருத்துவ பரிசோதனை தேவைப்படும் ஆரம்ப காரண ஆதாரமாகும்.

அடுத்து என்ன?

நிலையான தூக்கமின்மை சிகிச்சையுடன் இணைப்பாக நுண்ணுயிரியல் உத்திகளைச் சோதித்துப் பார்க்கவும், மறுமொழி உயிரி அடையாளங்களாக நுண்ணுயிரி கையொப்பங்களைப் பயன்படுத்தவும் (சிகிச்சை தனிப்பயனாக்கம்) ஆசிரியர்கள் முன்மொழிகின்றனர். ஒரு தர்க்கரீதியான வழி: புறநிலை தூக்க அளவீடுகள் (ஆக்டிகிராபி/பாலிசோம்னோகிராபி) மற்றும் முழு-ஜீனோம் மெட்டஜெனோமிக்ஸ் முன்/பின் மூலம் ப்ரீபயாடிக்குகள்/புரோபயாடிக்குகளின் பைலட் RCTகள்.

மூலம்: பொது மனநல மருத்துவத்தில் உள்ள கட்டுரை (குடல் நுண்ணுயிரிக்கும் தூக்கமின்மைக்கும் இடையிலான இருதரப்பு காரண உறவுகளை ஆராய்தல், DOI 10.1136/gpsych-2024-101855 )