PSAT1 மரபணு சிகிச்சை: கடுமையான மாரடைப்புக்குப் பிறகு மாரடைப்பு மீளுருவாக்கத்தில் ஒரு திருப்புமுனை

RIKEN (ஜப்பான்), கியோட்டோ பல்கலைக்கழகம் மற்றும் ஸ்டான்போர்ட் பல்கலைக்கழக விஞ்ஞானிகள் தெரனோஸ்டிக்ஸில் ஒரு சக்திவாய்ந்த இதய மீளுருவாக்கம் நெறிமுறையை வெளிப்படுத்துகின்றனர்: PSAT1-மாற்றியமைக்கப்பட்ட RNA (modRNA) அல்லது பாஸ்போசரின் அமினோட்ரான்ஸ்ஃபெரேஸ் 1 (PSAT1) மரபணுவுடன் கூடிய AAV திசையனை இதயத்தின் இன்ஃபார்க்ட் செய்யப்பட்ட பகுதிக்கு ஒற்றை விநியோகம் செய்வது எண்டோஜெனஸ் செரின் தொகுப்பை செயல்படுத்துகிறது, இது கார்டியோமயோசைட் பெருக்கம், நியோவாஸ்குலரைசேஷன் மற்றும் இடது வென்ட்ரிகுலர் செயல்பாட்டில் குறிப்பிடத்தக்க முன்னேற்றத்திற்கு வழிவகுக்கிறது.

ஏன் PSAT1?

மாரடைப்புக்குப் பிறகு, வயதுவந்த கார்டியோமயோசைட்டுகள் பிரிக்கும் திறனை கிட்டத்தட்ட முற்றிலுமாக இழக்கின்றன, மேலும் வடு பகுதி இணைப்பு திசுக்களால் நிரப்பப்படுகிறது, இது பம்ப் செயல்பாட்டில் குறைவுக்கு வழிவகுக்கிறது. கிளைகோலைடிக் இடைநிலை 3-பாஸ்போகிளிசரேட்டிலிருந்து செரின் தொகுப்பு பாதையின் (SSP) முதல் விகித-கட்டுப்படுத்தும் படியை PSAT1 வினையூக்குகிறது. செரின் என்பது ஒரு-கார்பன் வளர்சிதை மாற்றம், நியூக்ளியோடைடு தொகுப்பு மற்றும் ஆக்ஸிஜனேற்ற அழுத்தத்திற்கு எதிராக குளுதாதயோன்-மத்தியஸ்த பாதுகாப்பு ஆகியவற்றிற்கான ஒரு முக்கிய அடி மூலக்கூறு ஆகும்.

முன் மருத்துவ எலி மாதிரி

1. C57BL/6 எலிகளில் இதயத் தசை அடைப்பு: இடது முன்புற இறங்கு கரோனரி தமனி (LAD) அடைப்பு.

2. சிகிச்சை வழங்கல்: பெரி-இன்ஃபார்க்ஷன் மண்டலத்திற்கு ஒற்றை நிர்வாகம்.

   • PSAT1-modRNA (வேகமாக சிதைவடைகிறது, மரபணு ஒருங்கிணைப்பு இல்லை)

   • AAV9-PSAT1 (நீண்ட கால வெளிப்பாடு)

3. வெளிப்பாடு சரிபார்ப்பு: வெஸ்டர்ன் ப்ளாட் மற்றும் இம்யூனோஃப்ளோரசன்ஸ் மூலம் உச்ச PSAT1 அளவுகள் 24–48 h (modRNA) அல்லது 7–14 d (AAV9) இல் காணப்பட்டன.

4. 4-6 வாரங்களுக்குப் பிறகு ஏற்படும் விளைவுகள்:

   • கார்டியோமயோசைட் பெருக்கம்: வடுவின் எல்லை மண்டலத்தில் Ki67⁺/cTnT⁺ செல்கள் 2.5 மடங்கு அதிகரித்தன (p<0.001).

   • எல்வி செயல்பாடு: வெளியேற்ற பின்னம் (EF) 35% இலிருந்து 50–52% ஆக அதிகரித்தது (கட்டுப்பாடு - 38%).

   • வடு அளவு: இணைப்பு திசு பரப்பளவு 40% குறைந்தது (மாசனின் ட்ரைக்ரோம், ப<0.001).

   • புதிய வாஸ்குலரைசேஷன்: சிகிச்சை பகுதியில் CD31⁺ தந்துகி அடர்த்தி 60% அதிகரித்துள்ளது.

பன்றி மாதிரியில் உறுதிப்படுத்தல்

1. மினி-பன்றி மாதிரி: யுகடன் மினி-பன்றிகளில் கடுமையான LAD அடைப்பு.
2. AAV9-PSAT1: மறுவாஸ்குலரைசேஷன் போது (ஸ்டெண்டிங் போன்றது) மையோகார்டியத்திற்கு ஒற்றை டோஸ் டெலிவரி.
3. 8 வாரங்களுக்குப் பிறகு முடிவுகள்:

• EF 12% அதிகரித்துள்ளது (30% இலிருந்து 42% ஆக).
• வடு 25% குறைக்கப்பட்டுள்ளது.
• பாதுகாப்பு: அரித்மியாக்கள், இலக்குக்கு வெளியே வீக்கம் அல்லது திசையனுக்கு நோய் எதிர்ப்பு சக்தி எதுவும் கண்டறியப்படவில்லை.

இயந்திர பாகங்கள்

• வளர்சிதை மாற்றம் காட்டியது:

  • கார்டியோமயோசைட்டுகளில் செரின் மற்றும் குளுதாதயோன் 45% அதிகரிப்பு.

  • ROS ஐ 35% குறைத்தல், இது செல்களை அப்போப்டோசிஸிலிருந்து பாதுகாக்கிறது.

• எல்லை மண்டல scRNA-seq:

  • Ccnd1, Mki67, Aurkb (பெருக்கக் குறிப்பான்கள்) ஆகியவற்றின் அதிகரித்த வெளிப்பாடு.

  • Vegfa, Angpt2 (ஆஞ்சியோஜெனெசிஸ்) செயல்படுத்துதல்.

• கார்டியோமயோசைட்டுகளில் PSAT1 இன் CRISPR நாக் அவுட் அனைத்து சிகிச்சை விளைவுகளையும் ஒழித்து, தனித்தன்மையை உறுதிப்படுத்தியது.

ஆசிரியர்களின் கூற்றுகள்

"PSAT1 கார்டியோமயோசைட்டுகள் பிரிவதற்கான கதவைத் திறக்கிறது, மாரடைப்பிற்குப் பிறகு இழந்த இதய செயல்பாட்டை மீட்டெடுக்கிறது," என்கிறார் டாக்டர் சுஜி மசாஹிரோ.
"பன்றி மாதிரி மருத்துவ ரீதியாகப் பொருந்தக்கூடிய தன்மையை நிரூபிக்கிறது: AAV9-PSAT1 ஐ செயல்முறைக்கு குறிப்பிடத்தக்க சிக்கலைச் சேர்க்காமல் மறுவாஸ்குலரைசேஷன் மூலம் ஒரே நேரத்தில் நிர்வகிக்க முடியும்," என்று ஸ்டான்போர்டின் பேராசிரியர் லி சென் கூறுகிறார்.

மருத்துவ மொழிபெயர்ப்புக்கான வாய்ப்புகள்

1. கட்டம் I: மறுவாஸ்குலரைசேஷனுக்குப் பிறகு முதல் 24–72 மணிநேரத்தில் கடுமையான STEMI உள்ள நோயாளிகளுக்கு PSAT1-modRNA இன் பாதுகாப்பு மற்றும் அளவை மதிப்பீடு செய்தல்.
2. கட்டம் II/III: EF, வடு குறைப்பு மற்றும் மீண்டும் சேர்க்கப்படுதல் ஆகியவற்றில் முன்னேற்றத்திற்கான கட்டுப்பாட்டுடன் AAV9-PSAT1 இன் ஒப்பீடு.
3. மறுமொழி உயிரி குறிகாட்டிகள்: பிளாஸ்மா செரின்/குளுதாதயோன் அளவுகள், மாரடைப்பு அளவின் CM-MRI, பயாப்ஸிகளில் அப்போப்டோசிஸ் குறிப்பான்கள்.

முடிவுரை

இந்த ஆய்வு இதய மீளுருவாக்கத்திற்கான ஒரு புதிய மரபணு-வளர்சிதை மாற்ற அணுகுமுறையை நிரூபிக்கிறது: PSAT1 வழியாக செரின் தொகுப்பை தற்காலிகமாக செயல்படுத்துவது வயதுவந்த கார்டியோமயோசைட்டுகள் செல் சுழற்சியில் மீண்டும் நுழையவும், தந்துகி வலையமைப்பை விரிவுபடுத்தவும், மாரடைப்புக்குப் பிறகு செயல்பாட்டை மீட்டெடுக்கவும் அனுமதிக்கிறது. PSAT1 ஐ இலக்காகக் கொண்ட மரபணு மற்றும் மோட்ஆர்என்ஏ சிகிச்சைகள் வடுவைக் குறைப்பதன் மூலமும் இதய செயலிழப்பு அபாயத்தைக் குறைப்பதன் மூலமும் கடுமையான மாரடைப்பு சிகிச்சையின் முன்னுதாரணத்தை மாற்றுவதாக உறுதியளிக்கின்றன.