டோபமைன் அதிக வெப்பத்தைக் குறைத்தல்: புதிய ஸ்கிசோஃப்ரினியா மருந்தைக் கொண்டு பரிசோதனை செய்தல்

நரம்பியல் உளமருந்தியலில், மின்னழுத்தம் சார்ந்த சோடியம் சேனல்களின் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட தடுப்பானான சோதனை மருந்து ஈவன்மைடு, ஹிப்போகாம்பஸை அமைதிப்படுத்துகிறது, டோபமைன் நியூரான்களின் ஹைபராக்டிவிட்டியை இயல்பாக்குகிறது மற்றும் எலிகளில் ஸ்கிசோஃப்ரினியாவின் நரம்பியல் வளர்ச்சி மாதிரியில் (MAM மாதிரி) நடத்தை தோல்விகளை ஓரளவு சரிசெய்கிறது என்று காட்டப்பட்டது. வென்ட்ரல் ஹிப்போகாம்பஸில் (vHipp) பிரமிடல் நியூரான்களின் "அதிக வெப்பமடைதலை" குறைக்க, வென்ட்ரல் டெக்மென்டல் பகுதியில் (VTA) தன்னிச்சையாக செயல்படும் டோபமைன் செல்களின் எண்ணிக்கையை இயல்பு நிலைக்குத் திரும்பவும், புதிய பொருட்களின் அங்கீகாரத்தை மேம்படுத்தவும் 3 மி.கி/கிலோ என்ற ஒற்றை ஊசி போதுமானதாக இருந்தது; ஆண்களில், சமூக மோப்பம் பற்றாக்குறையும் மறைந்துவிட்டது. vHipp இல் நேரடியாக ஈவன்மைடை செலுத்துவது அதே "ஆன்டி-டோபமைன்" விளைவை உருவாக்கியது, இது ஹிப்போகாம்பஸ் வழியாக ஒரு பொறிமுறையின் குறிப்பைக் குறிக்கிறது. அத்தகைய சிகிச்சை நேர்மறை, எதிர்மறை மற்றும் அறிவாற்றல் அறிகுறிகளை பாதிக்கக்கூடும் என்று ஆசிரியர்கள் கவனமாகக் கூறுகின்றனர், ஏனெனில் இது D2 ஏற்பிகளை மட்டுமல்ல, சங்கிலியின் "அப்ஸ்ட்ரீம் முனையை" தாக்குகிறது.

ஆய்வின் பின்னணி

• என்ன பிரச்சனை? ஸ்கிசோஃப்ரினியா என்பது மாயைகள் மற்றும் பிரமைகள் ("நேர்மறை" அறிகுறிகள்) மட்டுமல்ல, எதிர்மறை (அக்கறை, மோசமான பேச்சு) மற்றும் அறிவாற்றல் (நினைவகம், கவனம்) ஆகியவற்றையும் கொண்டுள்ளது. பாரம்பரிய மருந்துகள் D2 ஏற்பிகளைத் தடுக்கின்றன மற்றும் பொதுவாக நேர்மறை அறிகுறிகளை சிறப்பாக அடக்குகின்றன. அவை "எதிர்மறை" மற்றும் அறிவாற்றல் ஆகியவற்றில் சிறிதளவு விளைவைக் கொண்டிருக்கின்றன, மேலும் அனைத்து நோயாளிகளுக்கும் வேலை செய்யாது.
• மேலிருந்து கீழான சங்கிலியின் நவீன பார்வை. ஸ்கிசோஃப்ரினியாவில், வென்ட்ரல் ஹிப்போகாம்பஸ் (vHipp) "அதிவேகத்தில்" இயங்குகிறது என்பதற்கான வளர்ந்து வரும் சான்றுகள் உள்ளன. பாசல் கேங்க்லியா வழியாக இந்த மிகைப்படுத்தல் VTA இல் உள்ள டோபமைன் நியூரான்களை "ராக்" செய்கிறது - பின்னர் அறிகுறிகளில் விளைகிறது. நீங்கள் ஹிப்போகாம்பஸை அமைதிப்படுத்தினால், டோபமைன் மற்றும் நடத்தையை இயல்பாக்கலாம்.
• சோடியம் சேனல்கள் ஏன்? பிரமிடல் நியூரான்களின் மிகை உற்சாகத்தன்மை, மின்னழுத்தம் சார்ந்த சோடியம் சேனல்கள் (VGSC) வழியாக மின்னோட்டங்களால் ஆதரிக்கப்படுகிறது. அவற்றைத் தேர்ந்தெடுத்து "அமைதிப்படுத்தும்" மருந்துகள், D2 ஏற்பிகளைப் பாதிக்காமல் அதிகப்படியான வெளியேற்றத்தையும் குளுட்டமேட்டின் நோயியல் வெளியீட்டையும் குறைக்கின்றன.
• ஈவனாமைடு என்றால் என்ன? VGSC-ஐ தேர்ந்தெடுத்து மாற்றியமைக்கும் மற்றும் உற்சாக சுற்றுகளில் "சத்தத்தை" குறைக்கும் ஒரு வேட்பாளர் மருந்து. டோபமைன் அமைப்பு "கீழ்நோக்கி" இயல்பாக்கப்படுவதற்காக ஹிப்போகாம்பஸில் அளவைக் குறைப்பதே இதன் யோசனை. மருத்துவமனையில், இது ஆன்டிசைகோடிக்குகளுடன் ஒரு இணைப்பாக ஆய்வு செய்யப்படுகிறது; இங்கே ஒரு முன் மருத்துவ விலங்கு ஆய்வு உள்ளது.
• MAM மாதிரி ஏன் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்டது. இது எலிகளில் ஸ்கிசோஃப்ரினியாவின் நரம்பியல் வளர்ச்சி மாதிரியாகும், இதில் வயது வந்த சந்ததியினர் தொடர்ந்து வெளிப்படுத்துகிறார்கள்:
  1. மிகையான செயல்பாடு கொண்ட vHipp,
  2. ஹைப்பர்டோபமினெர்ஜியா (VTA இல் தன்னிச்சையாக செயல்படும் DA நியூரான்கள்),
  3. நினைவாற்றல் மற்றும் சமூக நடத்தையில் குறைபாடுகள்.
     அதாவது, இந்த மாதிரி "ஹிப்போகேம்பஸ் → டோபமைன் → நடத்தை" என்ற முக்கிய இணைப்புகளை நன்கு மீண்டும் உருவாக்குகிறது.
• வேலையின் முக்கிய கேள்வி. டாசெனமைடுடன் ஹிப்போகாம்பல் ஹைப்பர்எக்ஸிட்டபிலிட்டியை நாம் குறிப்பாகக் குறைத்தால், அது சாத்தியமா:
  1. VTA-வில் டோபமைன் செயல்பாட்டை இயல்பாக்குதல்,
  2. நினைவாற்றல்/சமூக நடத்தையை மேம்படுத்துதல்,
  3. பயன்பாட்டின் புள்ளி துல்லியமாக vHipp (உள்ளூர் ஊசி மூலம்) என்பதைக் காட்டவா?
• இது ஏன் நடைமுறையில் தேவைப்படுகிறது. இந்த அணுகுமுறை மக்களில் வேலை செய்தால், அது நிலையான சிகிச்சை முறைகளை பூர்த்தி செய்து எதிர்மறை மற்றும் அறிவாற்றல் அறிகுறிகளை சிறப்பாக மறைக்கும் - இங்கு D2 முற்றுகை பாரம்பரியமாக ஒரு "பலவீனமான இடமாகும்."

அவர்கள் என்ன செய்தார்கள்?

• ஸ்கிசோஃப்ரினியாவின் சரிபார்க்கப்பட்ட MAM மாதிரி பயன்படுத்தப்பட்டது: கர்ப்பிணி எலிகளுக்கு 17 ஆம் நாள் மெத்திலாசாக்ஸிமெத்தனால் (MAM) செலுத்தப்பட்டது; வயது வந்த சந்ததியினர் முக்கிய நோயியல் இயற்பியல் அம்சங்களை மீண்டும் நினைவுபடுத்துகிறார்கள்: வென்ட்ரல் ஹிப்போகாம்பல் ஹைபராக்டிவிட்டி → VTA ஹைப்பர்டோபமினெர்ஜியா, அறிவாற்றல் மற்றும் சமூகக் குறைபாடு.
• வயது வந்த ஆண்கள் மற்றும் பெண்களில் VTA மற்றும் vHipp இல் மின் இயற்பியல் பதிவு செய்யப்பட்டது, புதிய பொருள் அங்கீகாரம் மற்றும் சமூக அணுகுமுறை சோதிக்கப்பட்டது, மேலும் டேஸெனமைட்டின் (3 மி.கி/கி.கி, ஐபி) முறையான நிர்வாகம் vHipp (1 μM) இல் உள்ளூர் ஊசிகளுடன் ஒப்பிடப்பட்டது.

முக்கிய முடிவுகள்

• டோபமைன் இயல்பு நிலைக்குத் திரும்பியது. MAM எலிகள் பொதுவாக VTA-வில் "கூடுதல்" தன்னிச்சையாக செயல்படும் DA நியூரான்களைக் கொண்டுள்ளன; இரு பாலினத்திலும் மதிப்புகளைக் கட்டுப்படுத்த dazhenamid இந்த எண்ணிக்கையைக் குறைத்தது. vHipp-க்குள் உள்ளூர் ஊசி போடுவது அதே விளைவைக் கொண்டிருந்தது, இது "பயன்பாட்டுப் புள்ளி" உண்மையில் ஹிப்போகாம்பஸில் இருப்பதைக் குறிக்கிறது.
• ஹிப்போகேம்பஸ் குளிர்ந்துவிட்டது. MAM விலங்குகளில், vHipp அடிக்கடி "சுடுகிறது"; மருந்து பிரமிடு நியூரான்களின் சுடுதல் வீதத்தைக் குறைத்தது.
• நினைவாற்றல் மற்றும் சமூகத்தன்மை. ஆண்களிலும் பெண்களிலும் முறையான டெசினமைடு அங்கீகார நினைவகத்தை மீட்டெடுத்தது; ஆண்களில் சமூக பற்றாக்குறைகள் உச்சரிக்கப்பட்டன மற்றும் சிகிச்சையின் பின்னர் மறைந்துவிட்டன.

இது ஏன் முக்கியமானது?

• ஸ்கிசோஃப்ரினியா என்பது வெறும் "நேர்மறை" அறிகுறிகளை விட அதிகம். கிளாசிக் ஆன்டிசைகோடிக்குகள் பெரும்பாலும் D2 முற்றுகை வழியாக மாயைகள்/பிரமைகளை அடக்குகின்றன; எதிர்மறை மற்றும் அறிவாற்றல் அறிகுறிகள் பெரும்பாலும் அப்படியே இருக்கும். டோபமைன் அமைப்பை "அசைக்கும்" ஹிப்போகாம்பஸை அமைதிப்படுத்தும் "மேலிருந்து கீழான" யோசனை பல ஆண்டுகளாக ஈர்க்கப்பட்டு வருகிறது. சோடியம் சேனல் மாடுலேட்டராகவும் குளுட்டமேட் வெளியீட்டைக் குறைக்கும் மருந்தாகவும் டேஜெனமைடு, இந்த தர்க்கத்திற்கு நன்கு பொருந்துகிறது.
• தாக்குதலின் துல்லியம். vHipp-க்குள் உள்ளூர் ஊசி போடுவது VTA-வில் டோபமைனை இயல்பாக்குகிறது என்பது ஒரு வலுவான வாதமாகும்: மருந்து "பொதுவாக மூளையில்" அல்ல, சுற்று மட்டத்தில் செயல்படுகிறது. மனநோயின் "மேல் சுவிட்ச்" ஆக ஹிப்போகாம்பல் ஹைப்பர்எக்ஸிடபிலிட்டியை இலக்காகக் கொண்ட மருந்துகளின் வளர்ச்சிக்கு இது ஒரு முக்கியமான மைல்கல் ஆகும்.

இந்த மருந்து என்ன, அது மருத்துவமனையில் எங்கே இருக்கிறது?

• டாஜெனமைடு என்பது தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட VGSC (சோடியம் சேனல்) தடுப்பான் ஆகும், இது மிகை உற்சாகத்தன்மை மற்றும் அசாதாரண குளுட்டமேட் வெளியீட்டைக் குறைக்கிறது; இது D2 மற்றும் பிற முக்கிய CNS இலக்குகளைத் தவிர்க்கிறது. ஆன்டிசைகோடிக்குகளுக்கு கூடுதலாக ஆரம்பகால சோதனைகளில், இது செயல்திறனின் சமிக்ஞைகளைக் காட்டியது மற்றும் போதுமான பதில்/எதிர்ப்பு இல்லாத நோயாளிகளில் நன்கு பொறுத்துக் கொள்ளப்பட்டது; ஒரு கட்ட III சோதனை (ENIGMA-TRS) தற்போது நடந்து வருகிறது. முக்கியமானது: தற்போதைய கட்டுரை கொறித்துண்ணிகளில் ஒரு முன் மருத்துவ ஆய்வு, மருத்துவ நன்மைக்கான ஆதாரம் அல்ல.

யதார்த்தவாதத்தின் ஒரு ஸ்பூன்

• இது ஒரு மாதிரி, மனிதர்களில் ஒரு நோய் அல்ல: எலிகளில் நினைவாற்றல்/சமூக நடத்தை மீதான விளைவுகள் மருத்துவ விளைவுகளுக்கு உத்தரவாதம் அளிக்காது. எதிர்மறை மற்றும் அறிவாற்றல் அறிகுறிகள் மற்றும் நீண்டகால பாதுகாப்பு முதன்மை முனைப்புள்ளிகளாக இருக்கும் இடங்களில் RCTகள் தேவைப்படுகின்றன.
• மாதிரியில், பாலின வேறுபாடுகள் ஓரளவு பாதுகாக்கப்பட்டன (சமூகக் குறைபாடு ஆண்களில் இருந்தது) - மருத்துவமனையில், பாலினம், நிலை மற்றும் பாடத்தின் வகை ஆகியவற்றின் அடிப்படையில் வேறுபாடுகளும் சாத்தியமாகும்.

அடுத்து என்ன?

அறிவாற்றல்/எதிர்மறை அறிகுறிகளை இலக்காகக் கொண்ட வடிவமைப்புகளில் டேகெனமைடை பரிசோதிக்கவும், நியூரோஇமேஜிங் மற்றும் நியூரோபிசியாலஜி (fMRI/MEG, ஹைப்பர்எக்ஸிடபிலிட்டியின் EEG பயோமார்க்ஸ்) பயன்படுத்தி மனிதர்களில் ஹிப்போகேம்பஸ் → டோபமைன் கருதுகோளை சரிபார்க்கவும் ஆராய்ச்சியாளர்கள் முன்மொழிகின்றனர். இணையாக, தேர்வு பயோமார்க்ஸ்: vHipp→VTA அச்சில் யார் அதிகம் "வாழ்கிறார்கள்" மற்றும் அத்தகைய வழிமுறையிலிருந்து பயனடையலாம்.

முடிவுரை

ஸ்கிசோஃப்ரினியாவின் கொறித்துண்ணி மாதிரியில், டஜெனமைடு டோபமைன் அமைப்பை "சத்தமாக" வைத்திருக்கும் ஹிப்போகாம்பல் "அதிக வெப்பமடைதலை" தணித்து, நடத்தையை மேம்படுத்துகிறது. நேர்மறையான அறிகுறிகளுக்கு அப்பால் சிகிச்சையின் விளைவுகளை நீட்டிக்க, D2 ஏற்பிகளை மட்டுமல்ல, சுற்றுக்கு மேலே செல்வது மதிப்புக்குரியது என்ற கருத்தை இது வலுப்படுத்துகிறது. இப்போது மருத்துவ பரிசோதனைகளுக்கான நேரம் இது.